第十六節(jié)　抗真菌藥

　　真菌感染分為：

　　淺表部真菌病表皮、毛發(fā)和甲板;

　　侵襲性真菌病侵犯真皮、黏膜和內(nèi)臟。

　　足癬(腳氣)

　　甲癬(灰指甲)

　　頭癬

　　―、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

　　(一)作用特點(diǎn)

　　1.多烯類兩性霉素B、制霉菌素。

　　機(jī)制與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜上形成微孔，從而改變細(xì)胞膜的通透性，引起細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，無用物或?qū)ζ溆卸疚镔|(zhì)內(nèi)滲真菌死亡。

　　我們會(huì)反復(fù)用到的一張圖

　　損傷真菌細(xì)胞膜，使其他藥物更易進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)

　　因此與其他抗真菌藥合用可出現(xiàn)協(xié)同作用

　　(乘虛而入)。

　　真菌能滅，為什么細(xì)菌就殺不死呢?

　　答：

　　細(xì)菌細(xì)胞膜上無類固醇，故對(duì)細(xì)菌無效。

　　【那么，問題又來了】

　　會(huì)把人體細(xì)胞膜破壞了么?

　　答：會(huì)

　　人體腎小管細(xì)胞和紅細(xì)胞的細(xì)胞膜上含有類固醇腎損傷和紅細(xì)胞膜損傷。

　　(1)兩性霉素B廣譜、強(qiáng)大深淺皆可。

　　危重深部真菌感染的唯一有效藥。

　　局部指甲、皮膚黏膜淺部真菌;

　　靜滴真菌性肺炎、心內(nèi)膜炎、尿路感染;

　　鞘內(nèi)注射真菌性腦膜炎;

　　口服腸道真菌感染。

　　其他利什曼原蟲。

　　美中不足腎毒性較大!

　　脂質(zhì)體兩性霉素B提高抗真菌活性，降低腎毒性。

　　(2)制霉菌素

　　對(duì)念珠菌屬的抗菌活性強(qiáng)，其他也有效。

　　也可作為術(shù)前預(yù)防真菌感染的用藥。

　　2.唑類深淺均可。

　　機(jī)制抑制真菌細(xì)胞膜重要成分麥角固醇的合成，使細(xì)胞膜屏障作用發(fā)生障礙。

　　廣譜多數(shù)表淺部和深部真菌有效，目前抗真菌治療的主力軍。

　　我們會(huì)反復(fù)用到的一張圖

　　(1)酮康唑廣譜。用于多種表淺部和深部真菌感染。

　　(2)氟康唑比酮康唑強(qiáng)5～20倍。能進(jìn)入腦脊液。對(duì)肝藥酶的抑制作用最小，毒副作用較少較輕，治療指數(shù)最大。用于全身性或局部念珠菌、隱球菌等真菌感染以及預(yù)防。

　　(3)伊曲康唑不易進(jìn)入腦脊液。在皮膚、脂肪組織和指甲中藥物濃度比血漿高10倍以上。

　　用于手足癬、體癬、股癬等表淺部和系統(tǒng)性念珠菌病、曲霉菌病等深部真菌感染。

　　(4)伏立康唑抗菌活性為氟康唑的10～500倍，抗白色念珠菌和雙相型真菌的作用尤為突出。

　　對(duì)耐氟康唑、兩性霉素B的真菌仍有效。

　　3.丙烯胺類特比萘芬、萘替芬、布替萘芬。

　　機(jī)制抑制真菌合成麥角固醇的關(guān)鍵酶角鯊烯環(huán)氧酶，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜的屏障功能受損。

　　特比萘芬皮膚癬菌病首選。

　　廣譜，還可用于孢子絲菌病、著色芽生菌病和曲霉病。

　　4.棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈深。

　　作用機(jī)制抑制真菌細(xì)胞β-1，3-D-葡聚糖合成酶，造成真菌細(xì)胞壁中β-葡聚糖含量減少細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)破壞死亡。

　　抗菌譜較廣。A.念珠菌殺菌;

　　B.曲霉菌抑菌;

　　皮膚癬菌、隱球菌無效。

　　5.氟胞嘧啶深。

　　機(jī)制

　　①通過真菌細(xì)胞的胞嘧啶滲透酶被攝入真菌細(xì)胞內(nèi)，在真菌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物氟尿嘧啶，與尿嘧啶結(jié)構(gòu)相似，進(jìn)而可取代RNA中的尿嘧啶干擾蛋白質(zhì)的合成;

　　②阻斷胸腺嘧啶合成酶抑制DNA合成。

　　易透過血-腦屏障。

　　念珠菌屬、隱球菌屬和部分暗色真菌抗菌。

　　不足極易產(chǎn)生耐藥性，極少單獨(dú)用藥，主要與兩性霉素B、氟康唑等聯(lián)合用于隱球菌病和深部念珠菌病。

　　6.灰黃霉素抗生素類灰黃霉素等。

　　機(jī)制抑制鳥嘌呤代謝而干擾敏感菌的DNA合成和有絲分裂。

　　應(yīng)用淺皮膚癬菌。

　　深部真菌和細(xì)菌無效。

　　【重要總結(jié)1】抗真菌藥物分類與機(jī)制

		機(jī)制
多烯類	兩性霉素B、制霉菌素	損害真菌細(xì)胞膜的屏障作用
唑類	咪唑類（酮康唑）、 三唑類（伊曲康唑）
丙烯胺類	特比萘芬（淺為主）
棘白菌素	卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈（深）	抑制真菌細(xì)胞壁主要成分葡聚糖的合成
嘧啶類	氟胞嘧啶（深）	干擾真菌DNA和蛋白質(zhì)合成
其他	灰黃霉素（淺）	干擾真菌的DNA合成和有絲分裂

【應(yīng)試記憶】奶粉淺黃色，水井一定深。
多烯類	兩性霉素B、制霉菌素
唑類	咪唑類（酮康唑）、三唑類（伊曲康唑）
丙烯胺類	特比萘芬（淺為主）
棘白菌素	卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈（深）
嘧啶類	氟胞嘧啶（深）
其他	灰黃霉素（淺）

　　(二)典型不良反應(yīng)

　　1.多烯類

　�、倌I功能損害幾乎所有患者均可出現(xiàn);還可能有蛋白尿、管型尿、腎結(jié)石。

　�、谑�分常見高熱(超過39℃)、寒戰(zhàn);

　　③常見頭痛、疲乏、嗜睡、驚厥、全身酸痛。

　　2.咪唑類

　�、俪Ｒ姲l(fā)熱、寒戰(zhàn)、畏寒、抑郁。

　�、诟味拘苑α�、黃疸、深色尿液、糞便色白、肝臟轉(zhuǎn)氨酶AST及ALT一過性升高、急性肝萎縮或壞死甚至死亡。

　�、坌穆刹积R靜脈注射速度過快可致。

　　3.三唑類

　　①十分常見肝毒性肝臟轉(zhuǎn)氨酶AST及ALT升高。

　�、诔Ｒ娨曈X障礙、視覺光刺激感、視物模糊。

　　③頭痛、口干、剝脫性皮炎。

　　4.棘白霉素類

　　常見發(fā)熱、皮疹、皮膚潮紅、瘙癢、水腫、靜脈炎、支氣管痙攣、腹脹、腹瀉、脫水等。

　　5.氟胞嘧啶

　　骨髓抑制再生障礙性貧血。

　　堿性磷酸酶升高、血清膽紅素升高、接觸性皮炎、

　　偶見肝毒性。

　　6.灰黃霉素抗生素類

　　十分常見頭痛、肝毒性、膽汁郁積性黃疸、剝脫性皮炎、紅斑性狼瘡樣綜合征、光敏反應(yīng)、皮膚潮紅、瘙癢或色素沉著。

　　【重要總結(jié)2】抗真菌藥物不良反應(yīng)

		典型不良反應(yīng)
多烯類	兩性霉素B、制霉菌素	腎損害、高熱寒戰(zhàn)、頭痛乏力
唑類	咪唑類（酮康唑）、 三唑類（伊曲康唑）	發(fā)熱寒戰(zhàn)，心肝毒性； 三唑類肝毒性、視覺障礙
丙烯胺類	特比萘芬（淺）	不特異
棘白菌素	卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈（深）	發(fā)熱、皮疹
嘧啶類	氟胞嘧啶（深）	骨髓抑制
其他	灰黃霉素（淺）	頭痛、肝毒性、紅斑狼瘡樣、光敏

　　(三)禁忌證

　　1.過敏者及嚴(yán)重肝病患者禁用所有抗真菌藥。

　　2.伊曲康唑禁用于心室功能障礙患者。

　　(四)藥物相互作用

　　1.兩性霉素B與下列藥物有協(xié)同作用，會(huì)增強(qiáng)相應(yīng)的毒性反應(yīng)：洋地黃(低鉀)、氟胞嘧啶、氨基糖苷類、抗腫瘤藥、卷曲霉素、多黏菌素、萬古霉素等(腎毒性)。

　　2.應(yīng)用尿液堿化藥可增強(qiáng)兩性霉素B的排泄，并減少腎小管酸中毒可能。

　　二、用藥監(jiān)護(hù)

　　(一)合理應(yīng)用

　　(二)提倡早期經(jīng)驗(yàn)性治療

　　三、主要藥品

　　1.兩性霉素B

　　【注意事項(xiàng)】

　　(1)慎用：①腎功能重度不全。②肝病患者。

　　患全身性真菌感染的孕婦，對(duì)胎兒無明顯影響。妊娠期婦女慎用。哺乳期應(yīng)避免應(yīng)用或暫停哺乳。

　　(2)宜緩慢避光滴注，每劑滴注時(shí)間至少6h。

　　2.氟康唑

　　【適應(yīng)證】

　　(1)念珠菌病。

　　(2)隱球菌�。簝尚悦顾谺+氟胞嘧啶初治后的維持治療。

　　(3)球孢子菌病。

　　3.伊曲康唑深淺皆可。

　　【適應(yīng)證】

　　(1)淺皮膚科/眼科：花斑癬、皮膚真菌病、早期真菌性角膜炎。

　　(2)深婦科：外陰及陰道念珠菌病;口腔念珠菌病;系統(tǒng)性真菌感染。

　　【注意】妊娠期禁用(除非用于系統(tǒng)性真菌病治療)。哺乳期不宜使用。

　　4.伏立康唑

　　【適應(yīng)證】深

　　侵襲性曲霉病。

　　非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥。

　　對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染。

　　由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。

　　【注意事項(xiàng)】

　　(1)連續(xù)治療超過28日者，需監(jiān)測視覺功能。

　　包括視敏度、視力范圍以及色覺。

　　避免從事有潛在危險(xiǎn)性的工作，如駕駛或操縱機(jī)器。

　　(2)避免強(qiáng)烈的、直接的陽光照射。

　　5.特比萘芬

　　【適應(yīng)證】淺

　　(1)毛癬菌、狗小孢子菌和絮狀表皮癬菌等引起的皮膚、頭發(fā)和甲的感染。

　　(2)癬病以及念珠菌引起的皮膚酵母菌感染。

　　(3)甲癬。

　　6.卡泊芬凈

　　【適應(yīng)證】深

　　(1)對(duì)其他藥物治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。

　　(2)念珠菌食管炎、菌血癥、腹腔內(nèi)膿腫、腹膜炎及胸膜腔感染。

　　【注意事項(xiàng)】不推薦18歲以下患者使用。

　　7.米卡芬凈

　　【適應(yīng)證】深

　　曲霉菌和念珠菌引起的真菌血癥、呼吸道真菌病、胃腸道真菌病。

　　【注意】

　　(1)溶解時(shí)勿用力搖晃輸液袋易起泡，且不易消失。

　　(2)避免陽光照射在光線下可分解。

　　8.氟胞嘧啶

　　【適應(yīng)證】深

　　念珠菌屬心內(nèi)膜炎、隱球菌屬腦膜炎、念珠菌屬或隱球菌屬真菌敗血癥、肺部和尿路感染。

　　【注意事項(xiàng)】

　　慎用：①骨髓抑制、血液系統(tǒng)疾病或同時(shí)接受骨髓抑制劑。②肝、腎功能損害。

　　【侵襲性真菌病的藥物治療原則教材在開始的部分】

　　(1)侵襲性念珠菌病：念珠菌通過腸道侵犯內(nèi)臟器官，可播散至全身。

　　首選氟康唑(記憶打坐念佛)。

　　耐藥者，或病情危重，有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、器官功能障礙者

　　A.卡泊芬凈

　　B.伏立康唑

　　C.兩性霉素B+氟胞嘧啶。

　　(2)曲霉菌�。和ㄟ^呼吸道侵入肺，也可侵犯體內(nèi)的竇腔、心臟、腦和皮膚。

　　首選伏立康唑。(記憶：屈服)

　　推薦伏立康唑+卡泊芬凈。

　　可選：兩性霉素B(脂質(zhì)體兩性霉素B)。

　　病情不十分嚴(yán)重、早期、患者經(jīng)濟(jì)能力有限伊曲康唑。

　　(3)隱球菌�。弘[球菌性腦膜炎，可危及生命。治療

　�、凫o脈注射兩性霉素B+氟胞嘧啶2周后;

　　②口服氟康唑8周。

　　【記憶：隱藏兩胞胎，然后氟康唑】

　　AIDS患者伴有隱球菌感染，或患者不能耐受兩性霉素B氟康唑。

　　(4)組織胞漿菌病

　　伊曲康唑、酮康唑、氟康唑。

　　爆發(fā)性或嚴(yán)重感染

　　首選靜脈輸注兩性霉素B。

　　感染控制后，伊曲康唑預(yù)防復(fù)發(fā)。