第十章 生殖

　　生物個(gè)體由產(chǎn)生、生長(zhǎng)發(fā)育至最后衰老、死亡是生命現(xiàn)象發(fā)展的自然規(guī)律，因此，產(chǎn)生新個(gè)體的生殖活動(dòng)具有延續(xù)種系的重要意義。隨著生長(zhǎng)發(fā)育的成熟，到青春期后，生物體具有產(chǎn)生與自己相似子代個(gè)體的能力，這種功能稱(chēng)為生殖 (reproduction)，在高等動(dòng)物中，生殖是通過(guò)兩性生殖器官的活動(dòng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本章主要闡述男、女兩性的生殖功能及其調(diào)節(jié)，同時(shí)簡(jiǎn)單介紹與生殖相關(guān)的性生理學(xué)知識(shí)。

　　第一節(jié) 男性生殖功能與調(diào)節(jié)

　　男性的主性器官是睪丸 (testis)，附屬性器官包括附睪、輸精管、精囊腺、前列腺、尿道球腺和陰莖等。睪丸實(shí)質(zhì)主要由100~200個(gè)睪丸小葉組成，睪丸小葉內(nèi)有曲細(xì)精管與間質(zhì)細(xì)胞 (interstitial cell，Leydig cell)，前者是生成精子的部位，后者則具有內(nèi)分泌功能，可分泌雄激素 (androgen)。睪丸的功能受下丘腦一腮垂體一睪丸軸活動(dòng)的調(diào)節(jié)。

　　一、睪丸的功能

　　(一)睪丸的生精作用

　　精子 (spermatozoa，sperm)是在睪丸小葉的曲細(xì)精管生成的。曲細(xì)精管上皮由生精細(xì)胞和支持細(xì)胞構(gòu)成。在青春期，從緊貼在曲細(xì)精管基膜上的原始生精細(xì)胞 (精原細(xì)胞)依次經(jīng)歷初級(jí)精母細(xì)胞、次級(jí)精母細(xì)胞、精子細(xì)胞各個(gè)不同發(fā)育階段，最終發(fā)育為成熟精子，這一過(guò)程稱(chēng)為睪丸的生精作用。精原細(xì)胞發(fā)育成為精子需兩個(gè)半月左右。一個(gè)精原細(xì)胞經(jīng)過(guò)大約7次分裂可產(chǎn)生近百個(gè)精子，每天1g成人睪丸組織可生成上千萬(wàn)個(gè)精子。

　　精子的生成是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程。首先，位于曲細(xì)精管基底部的精原細(xì)胞進(jìn)入增殖期，通過(guò)多次有絲分裂變成初級(jí)精母細(xì)胞。然后，初級(jí)精母細(xì)胞經(jīng)第一次成熟分裂 (減數(shù)分裂)形成次級(jí)精母細(xì)胞，染色體數(shù)目減少一半，為22條常染色體和1條X或Y性染色體。此后隨即進(jìn)行第二次成熟分裂形成精子細(xì)胞，此時(shí)染色體數(shù)目不再減半。最后，靠近管腔的精子細(xì)胞經(jīng)過(guò)復(fù)雜的形態(tài)變化形成精子，精子發(fā)育成熟后脫離支持細(xì)胞進(jìn)入管腔中 。

　　精子形成時(shí)，丟失了大部分細(xì)胞器，沒(méi)有核糖體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及高爾基復(fù)合體，而核高度濃縮變長(zhǎng)。在顯微鏡下精子形如蝌蚪，全長(zhǎng)60μm，分頭、尾兩部分，頭部主要由核、頂體及后頂體鞘組成，尾部又稱(chēng)鞭毛。新生成的精子自身沒(méi)有運(yùn)動(dòng)能力，需被輸送至附睪進(jìn)一步成熟，停留18~24h后，才獲得運(yùn)動(dòng)能力。

　　從青春期到老年期，睪丸都有生精能力，但在45歲以后，隨著曲細(xì)精管的萎縮，生精能力將逐漸減弱。精子的生成需要適宜的溫度，陰囊內(nèi)溫度較腹腔內(nèi)低2℃左右，適合精子的生成。在胚胎發(fā)育期間由于某種原因，睪丸未能下降到陰囊內(nèi)，則稱(chēng)為隱睪癥，是男性不育的原因之一。正常男子每次射出精液3~6ml，每毫升精液含 (0.2~4)×108個(gè)精子。如精子數(shù)量少于每毫升0.2×108個(gè)，則不易使卵子受精。吸煙、酗酒也可導(dǎo)致精子活力降低、畸形率增加，甚至少精或無(wú)精。

　　(二)睪丸的內(nèi)分泌功能

　　1.雄激素 雄激素 (androgen)由睪丸的間質(zhì)細(xì)胞 (也稱(chēng)Leydig細(xì)胞)分泌，主要包括睪酮 (testosterone，T)、脫氫表雄酮 (dehydroiepiandrosterone，DHEA)、雄烯二酮 (androstenedione)和雄酮 (androsterone)等幾種。在以上這些雄激素中，睪酮的生物活性最強(qiáng)，其余幾種雄激素的生物活性不及睪酮的1/5;但睪酮在進(jìn)入靶組織后可轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜?qiáng)的雙氫睪酮 (dihydrotestosterone，DHT)。

　　(1)睪酮的合成、運(yùn)輸與代謝：睪酮是間質(zhì)細(xì)胞線粒體內(nèi)的膽固醇經(jīng)羥化、側(cè)鏈裂解，先形成孕烯醇酮，再經(jīng)17-羥化脫去側(cè)鏈而形成的。血漿中僅約2%的睪酮以游離的形式存在，以這種形式存在的睪酮是具有生物活性的。其余絕大部分的睪酮與血漿蛋白結(jié)合，其中，約65%的睪酮與血漿中的性激素結(jié)合球蛋白 (sex hormone-binding globulin，SHBG)結(jié)合，SHBG是存在于血漿中與睪酮親和力很高的一種蛋白質(zhì)，而余下的33%左右則與血漿白蛋白或其他血漿蛋白質(zhì)結(jié)合。結(jié)合與游離形式的睪酮處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，結(jié)合形式的睪酮可作為血漿中的儲(chǔ)存庫(kù)。睪酮主要在靶器官組織中降解，在肝內(nèi)經(jīng)還原、氧化及側(cè)鏈裂解轉(zhuǎn)變?yōu)?7-酮類(lèi)固酮，包括雄酮、異雄酮及膽烷醇酮等代謝產(chǎn)物隨尿液排出，少數(shù)經(jīng)糞便排出。

　　正常男子血中睪酮以20~50歲含量最高，為19~24nmol/L，50歲以上則隨年齡增長(zhǎng)而逐漸減少。此外，成年男子血中睪酮水平還表現(xiàn)有年節(jié)律、日節(jié)律及脈沖式分泌的現(xiàn)象，且個(gè)體差異較大。

　　(2)睪酮的生理作用：睪酮的作用比較廣泛，主要有以下幾個(gè)方面。

　　1)影響胚胎分化：雄激素可誘導(dǎo)含Y染色體的胚胎向男性分化，促進(jìn)內(nèi)生殖器的發(fā)育。

　　2)維持生精作用：睪酮自間質(zhì)細(xì)胞分泌后，可進(jìn)入支持細(xì)胞并轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮，隨后進(jìn)入曲細(xì)精管，促進(jìn)生精細(xì)胞的分化和精子的生成過(guò)程。在患有問(wèn)質(zhì)細(xì)胞瘤的病兒，可見(jiàn)到腫瘤附近曲細(xì)精管早發(fā)的生精過(guò)程，說(shuō)明提高與維持雄激素在曲細(xì)精管的局部濃度，有利于生精過(guò)程。

　　3)刺激附性器官的生長(zhǎng)和維持性欲：睪酮能刺激附性器官的生長(zhǎng)發(fā)育，也能促進(jìn)男性副性征的出現(xiàn)并維持在正常狀態(tài) (見(jiàn)第四節(jié))。在人類(lèi)，若于青春期前切除睪丸，成年時(shí)生殖器呈幼稚狀態(tài)，體貌、體態(tài)近似女性，且性欲極低，如成年后切除睪丸，其附屬性器官和第二性征也會(huì)逐漸退化，性欲顯著降低。

　　4)對(duì)代謝的影響：睪酮能促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，特別是促進(jìn)肌肉和生殖器官的蛋白質(zhì)合成，同時(shí)還具有促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)與鈣、磷沉積以及紅細(xì)胞生成等作用。

　　2.抑制素 抑制素 (inhibin)是由睪丸支持細(xì)胞分泌的一種分子量約32000的糖蛋白激素，由α和β兩個(gè)亞單位組成，由于β亞單位的差異，可分為抑制素A (αβA)和抑制素B (αβB)兩種形式。抑制素可選擇性作用于腺垂體，對(duì)FSH的合成和分泌具有很強(qiáng)的抑制作用，而生理劑量的抑制素對(duì)LH的分泌卻無(wú)明顯影響。此外，在性腺還存在與抑制素結(jié)構(gòu)近似但作用相反的物質(zhì)，它是由抑制素的兩種β亞單位組成的同二聚體或異二聚體，稱(chēng)為激活素 (activin)，激活素可促進(jìn)腺垂體FSH的分泌。

　　二、睪丸功能的調(diào)節(jié)

　　睪丸的生精作用和內(nèi)分泌功能均受到下丘腦-腺垂體的調(diào)節(jié)，下丘腦、腺垂體、睪丸在功能上聯(lián)系密切，構(gòu)成下丘腦-腺垂體-睪丸軸 (hypothalamus-adenohypophysis-testesaxis)。睪丸分泌的激素又對(duì)下丘腦-腺垂體進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)，從而維持生精過(guò)程和各種激素水平的穩(wěn)態(tài)。此外，在睪丸內(nèi)生精細(xì)胞、支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞之間還存在復(fù)雜的局部調(diào)節(jié)機(jī)制。

　　(一)下丘腦-垂體對(duì)睪丸活動(dòng)的調(diào)節(jié)

　　下丘腦弓狀核等部位肽能神經(jīng)元分泌的促性腺激素釋放激素 (gonadotropin-releasing hormone，GnRH)經(jīng)垂體門(mén)脈系統(tǒng)直接作用于腺垂體，促進(jìn)腺垂體促性腺細(xì)胞合成與分泌促卵泡激素 (follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)與黃體生成素 (luteinizing hormone，LH)，進(jìn)而對(duì)睪丸的生精作用以及支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)分泌活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。

　　1.腺垂體 對(duì)生精作用的調(diào)節(jié)腺垂體分泌的FSH與LH對(duì)生精過(guò)程均有調(diào)節(jié)作用。給未成年雄性大鼠注射FSH，可使曲細(xì)精管上的生精細(xì)胞數(shù)量明顯增加，生精過(guò)程加強(qiáng)。成年雄性動(dòng)物在摘除垂體后，雖然缺乏FSH和LH，但注射睪酮仍能維持生精過(guò)程;而在幼年動(dòng)物生精過(guò)程尚未開(kāi)始時(shí)即摘除垂體，則僅有睪酮仍難以啟動(dòng)生精過(guò)程。因此認(rèn)為，F(xiàn)SH對(duì)生精過(guò)程有啟動(dòng)作用，而睪酮對(duì)生精過(guò)程則具有維持效應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，LH對(duì)生精過(guò)程也有調(diào)節(jié)作用，但并非直接影響生精細(xì)胞，而是通過(guò)刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮而間接地發(fā)揮作用。

　　近年來(lái)的研究表明，生精細(xì)胞上無(wú)FSH和睪酮受體，而在支持細(xì)胞卻存在FSH和睪酮受體，因此推測(cè)，F(xiàn)SH可能作用于支持細(xì)胞上的受體，促進(jìn)支持細(xì)胞產(chǎn)生雄激素結(jié)合蛋白 (androgen binding protein，ABP)，ABP與睪酮結(jié)合，可維持曲細(xì)精管局部睪酮的高濃度，從而促進(jìn)生精過(guò)程。但生精過(guò)程的調(diào)控仍有許多問(wèn)題尚待進(jìn)一步研究。

　　2.腺垂體 對(duì)睪酮分泌的調(diào)節(jié)腺垂體分泌的LH可促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞合成與分泌睪酮，因此，LH又稱(chēng)間質(zhì)細(xì)胞刺激素 (interstitial cell stimulating hormone，ICSH)。LH與間質(zhì)細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后，通過(guò)G蛋白介導(dǎo)，可使細(xì)胞內(nèi)cAMP生成增加，加速細(xì)胞內(nèi)功能蛋白質(zhì)的磷酸化過(guò)程，導(dǎo)致膽固醇酯水解增強(qiáng)，并促進(jìn)膽固醇進(jìn)入線粒體合成睪酮。同時(shí)，LH也可使間質(zhì)細(xì)胞線粒體和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與睪酮合成有關(guān)的酶系的活性增強(qiáng)，從而加速睪酮的合成。LH還可增加間質(zhì)細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促進(jìn)睪酮的分泌。

　　腺垂體分泌的FSH具有增強(qiáng)LH刺激睪酮分泌的作用。在摘除垂體的大鼠，注射LH可引起血中睪酮水平升高;如果先用FSH處理后再注射LH，血中睪酮水平將明顯升高，說(shuō)明FSH和LH對(duì)間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮有協(xié)同作用。其機(jī)制可能與FSH使LH受體的數(shù)量增加以及受體對(duì)LH的親和力增強(qiáng)有關(guān)。

　　(二)睪丸激素對(duì)下丘腦-腺垂體的反饋調(diào)節(jié)

　　睪丸分泌的雄激素和抑制素在血液中的濃度變化，也可對(duì)下丘腦和腺垂體的GnRH、FSH和LH分泌進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié) 。

　　1.雄激素 當(dāng)血中睪酮濃度達(dá)到一定水平后，可作用于下丘腦和腺垂體，通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制GnRH和LH的分泌。整體與離體實(shí)驗(yàn)都表明，切除動(dòng)物的睪丸后，垂體門(mén)脈血中的GnRH含量增加;在去勢(shì)大鼠垂體細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中加入睪酮，可抑制LH的分泌。研究表明，在下丘腦與垂體都存在雄激素受體，提示睪酮的負(fù)反饋?zhàn)饔每砂l(fā)生在下丘腦與垂體兩個(gè)水平。另有實(shí)驗(yàn)證明，睪酮可降低大鼠腺垂體對(duì)GnRH的反應(yīng)性。睪酮對(duì)腺垂體促性腺激素的影響只限于LH合成與分泌，而對(duì)FSH分泌無(wú)影響。

　　2.抑制素 在離體培養(yǎng)的成年大鼠睪丸支持細(xì)胞，給予FSH可刺激抑制素分泌，兩者之間呈劑量一效應(yīng)關(guān)系。給大鼠注射抑制素后，可使血液中FSH含量明顯下降，而對(duì)LH濃度無(wú)顯著影響。這些觀察提示FSH可促進(jìn)抑制素的分泌，而抑制素又可對(duì)腺垂體FSH的合成和分泌發(fā)揮選擇性抑制作用。機(jī)體通過(guò)這一負(fù)反饋環(huán)路可調(diào)節(jié)腺垂體FSH的分泌。

　　(三)睪丸內(nèi)的局部調(diào)節(jié)

　　在睪丸局部，特別是在支持細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞和生精細(xì)胞之間，還存在錯(cuò)綜復(fù)雜的局部調(diào)節(jié)機(jī)制。如睪丸曲細(xì)精管支持細(xì)胞內(nèi)存在芳香化酶，可把睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇。實(shí)驗(yàn)證明，雌二醇可與間質(zhì)細(xì)胞中的雌二醇受體結(jié)合，抑制DNA的合成，使睪酮的合成減少，同時(shí)也可對(duì)下丘腦一垂體進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)。另外，睪丸間質(zhì)細(xì)胞還可產(chǎn)生多種肽類(lèi)物質(zhì)，如GnRH、IGF-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，盡管它們對(duì)生精細(xì)胞的作用尚無(wú)定論，但近年來(lái)已在睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)多種生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子的受體，如IGF-1、TGF、腫瘤壞死因子以及白細(xì)胞介素的受體等，說(shuō)明在睪丸局部產(chǎn)生的一些細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子很可能通過(guò)旁分泌或自分泌的方式參與睪丸功能的局部調(diào)節(jié)。