第二節(jié) 阿片受體激動(dòng)藥

　　阿片為(opium)為罌粟科未成熟蒴果漿汁的干燥物。

　　嗎啡

　　嗎啡是阿片中的主要生物堿，含量高達(dá)10%。

　　【體內(nèi)過(guò)程】嗎啡口服后胃腸道吸收快，首關(guān)消除明顯，生物利用度約為25%，常注射給藥。本品脂溶性較，僅有少量通過(guò)血腦屏障，但足以發(fā)揮中樞性藥理作用。嗎啡在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖醛酸具有藥理活性，血漿藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于嗎啡。動(dòng)物靜脈注射嗎啡-6-葡萄糖醛酸，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的2倍，而直接腦內(nèi)或錐管內(nèi)注射，作用強(qiáng)度為嗎啡的100倍。嗎啡主要以嗎啡-6-葡萄糖醛酸的形式經(jīng)腎排泄。

　　【藥理作用】

　　1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

　　(1)鎮(zhèn)痛作用;嗎啡對(duì)傷害性疼痛有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。對(duì)絕大多數(shù)急性痛和慢性痛的鎮(zhèn)痛效果良好，對(duì)持續(xù)性慢性鈍痛作用大于間斷性銳痛，對(duì)神經(jīng)性疼痛的效果比對(duì)組織損傷、炎癥和腫瘤等所導(dǎo)致的疼痛的效果差。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用主要與其激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位的阿片受體有關(guān)。

　　(2)鎮(zhèn)靜、欣快作用：?jiǎn)岱饶芨淖兓颊咔榫w。它改善由疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，提高對(duì)疼痛的耐受力。給藥后，患者常出現(xiàn)嗜睡、精神朦朧、理智障礙等，在安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但容易被喚醒。嗎啡還可引起欣快癥(euphoria)，表現(xiàn)為滿(mǎn)足感和飄飄欲仙(well-being)等。這也是嗎啡鎮(zhèn)痛效果好的重要原因，也是造成強(qiáng)迫用藥的重要原因。嗎啡的致欣快作用與病人所處狀態(tài)有關(guān)，對(duì)正處于疼痛折磨的病人十分明顯，而對(duì)已經(jīng)適應(yīng)慢性疼痛的病人則不明顯甚或引起煩躁不安。

　　(3)抑制呼吸：治療量即可抑制呼吸，使呼吸頻率減慢、潮氣量降低、每分通氣量減少，其中呼吸頻率減慢尤為突出，急性中毒時(shí)呼吸頻率可減慢至3-4次/分鐘，抑制發(fā)生的快慢與給藥途徑密切相關(guān)，靜脈注射或肌肉注射時(shí)呼吸抑制最為明顯。與麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥合用可加重其呼吸抑制。嗎啡的呼吸抑制與降低呼吸中樞對(duì)血液CO2張力的敏感性以及抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞有關(guān)。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。

　　(4)鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失。其鎮(zhèn)咳作用與其鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用無(wú)關(guān)。

　　(5)其他中樞作用：?jiǎn)岱瓤膳d奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)，引起瞳孔括約肌收縮，使瞳孔縮小。嗎啡中毒時(shí)瞳孔極度縮小，針尖樣瞳孔為其中毒特征。使體溫略有降低，但長(zhǎng)期使用，體溫反而升高，興奮腦干化學(xué)感受觸發(fā)區(qū)，引起惡心和嘔吐等。

　　2. 平滑肌

　　(1)胃腸道平滑肌：?jiǎn)岱壬�高胃腸道平滑肌張力、減少其蠕動(dòng)，胃腸道存在高密度的阿片受體，嗎啡興奮平滑肌，提高張力，使胃蠕動(dòng)減慢和排空延遲，易致食物反流，減少其他藥物吸收;提高小腸及大腸平滑肌張力，減弱蠕動(dòng)，導(dǎo)致腸內(nèi)容物通過(guò)延緩和水分吸收增加，并抑制消化腺的分泌;提高回盲瓣及肛門(mén)括約肌張力，腸內(nèi)容物通過(guò)受阻。嗎啡通過(guò)上述局部作用以及中樞抑制作用，減弱便意和排便反射，因而易引起便秘。

　　(2)膽道平滑肌可引起膽道奧嫡括約肌痙攣性收縮，使膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓明顯提高，可導(dǎo)致上腹不適甚至膽絞痛。阿托品可部分緩解。

　　(3)其他平滑肌

　　3. 心血管系統(tǒng) 對(duì)心率及節(jié)律均無(wú)明顯影響，能擴(kuò)張血管，降低外周阻力，當(dāng)病人由臥位轉(zhuǎn)為直立時(shí)可引起直立性低血壓，對(duì)心肌缺血有保護(hù)作用，減少梗死病灶，減少心肌細(xì)胞死亡。導(dǎo)致腦血流增加和顱內(nèi)壓增高。

　　4. 其他 對(duì)免疫系統(tǒng)有抑制作用。 可擴(kuò)張皮膚血管、使臉頰胸前皮膚發(fā)紅，這與促進(jìn)組胺釋放有關(guān)。

　　【作用機(jī)制】隨著構(gòu)效關(guān)系的研究、阿片受體和阿片肽的發(fā)現(xiàn)，有關(guān)嗎啡鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究已經(jīng)取得了突破性進(jìn)展。

　　現(xiàn)認(rèn)為，內(nèi)源性阿片肽和阿片受體共同組成機(jī)體的鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，痛覺(jué)傳入神經(jīng)末梢通過(guò)釋放谷氨酸、SP等遞質(zhì)而將痛覺(jué)沖動(dòng)傳向中樞，內(nèi)源性阿片肽由特定的神經(jīng)元釋放后可激動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體，通過(guò)G蛋白藕聯(lián)機(jī)制，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，使突觸前膜遞質(zhì)釋放減少、突觸后膜超級(jí)化，最終減弱或阻滯痛覺(jué)信號(hào)的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)激動(dòng)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)�灰質(zhì)等部位的阿片受體，主要是m受體，模擬內(nèi)源性阿片肽對(duì)痛覺(jué)的調(diào)制功能而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的。其緩解疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快的藥理作用則是與其通過(guò)激活中腦邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑的阿片受體而影響多巴胺能神經(jīng)功能有關(guān)。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1. 鎮(zhèn)痛 久用易成癮，除癌劇痛外，一般僅用于其他鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的短期應(yīng)用。診斷未明前慎用，以免掩蓋病情而延誤診斷。

　　2. 心源性哮喘 3. 止瀉

　　【不良反應(yīng)】

　　1. 治療量可引起眩暈、惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困難、膽道壓力升高甚至膽絞痛、直立性血壓。

　　2. 耐受性及依賴(lài)性 長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用阿片類(lèi)藥物可產(chǎn)生耐受性(tolerance)和藥物依賴(lài)性(drug dependence)。前者是指長(zhǎng)期用藥后中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)其敏感性降低，需要增加劑量才能達(dá)到原來(lái)的藥效。后者是指當(dāng)本類(lèi)藥物被人們反復(fù)使用后，使用者將對(duì)它們產(chǎn)生癮癖的特性。藥物依賴(lài)性又可分為身體依賴(lài)性和精神依賴(lài)性。前者是指機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生的適應(yīng)改變，一旦停藥則產(chǎn)生難以忍受的不適感如：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等，稱(chēng)為戒斷綜合癥。后者是藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)所產(chǎn)生的一種精神活動(dòng)，迫使患者繼續(xù)需求藥物的一種病態(tài)心理，阿片類(lèi)藥物可產(chǎn)生欣快感等，這是阿片類(lèi)藥物產(chǎn)生精神依賴(lài)性的基礎(chǔ)。依賴(lài)性形成過(guò)程中，一般是精神依賴(lài)性先產(chǎn)生，然后產(chǎn)生身體依賴(lài)性，后者又使的精神依賴(lài)加重。

　　阿片類(lèi)藥物耐受性和依賴(lài)性的機(jī)制尚未明了。

　　3. 急性中毒 嗎啡過(guò)量可引起急性中毒，主要表現(xiàn)為昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔極度縮小。

　　可待因

　　又稱(chēng)為甲基嗎啡。本品口服易吸收，生物利用度為50%。藥理作用與嗎啡相似，但作用較嗎啡為弱。

　　哌替啶

　　又名度冷丁，是目前臨床常用的人工合成鎮(zhèn)痛藥。

　　【藥理作用】哌替啶主要激動(dòng)m型阿片受體，藥理作用與嗎啡基本相同，鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡，其效價(jià)強(qiáng)度為嗎啡的1/7-1/10，作用時(shí)間短于嗎啡。鎮(zhèn)靜、呼吸抑制作用、致欣快和擴(kuò)張血管作用與嗎啡相當(dāng)。本品也能興奮呼吸肌，提高平滑肌和括約肌的張力。大劑量哌替啶也可引起支氣管平滑肌收縮，本品有輕微興奮子宮的作用，但對(duì)妊娠末期子宮正常收縮無(wú)影響。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1. 鎮(zhèn)痛 本品作用雖弱于嗎啡，但成癮性比嗎啡輕，產(chǎn)生也較慢，幾乎已經(jīng)取代了嗎啡。

　　2. 心源性哮喘

　　3. 麻醉前給藥及人工冬眠 與氯丙嗪、異丙嗪組成冬眠合劑。

　　美沙酮

　　美沙酮為m受體激動(dòng)藥，鎮(zhèn)痛作用主要是左旋美沙酮，作用強(qiáng)度為右旋的50倍。

　　廣泛用于治療嗎啡和海洛因成癮。

　　芬太尼及其同系物

　　二氫埃托啡