第二節(jié) a腎上腺素受體激動藥

　　去甲腎上腺素

　　【來源及化學】去甲腎上腺素(noradrenaline，NA;norepinephrine，NE)是哺乳動物去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要遞質(zhì)，也可由腎上腺髓質(zhì)少量分泌。藥用的去甲腎上腺素是人工合成品，化學性質(zhì)不穩(wěn)定，見光、遇熱易分解，在中性尤其在堿性溶液中迅速氧化變色而失效，在酸性溶液中較穩(wěn)定。通常用其重酒石酸鹽。

　　【體內(nèi)過程】口服因局部作用使胃粘膜血管收縮而影響其吸收，在腸內(nèi)易被堿性腸液破壞;皮下注射時，因血管劇烈收縮吸收很少，且易發(fā)生局部組織壞死，故一般采用靜脈滴注給藥。外源性去甲腎上腺素不易透過血腦屏障，很少到達腦組織。內(nèi)源性和外源性去甲腎上腺素大部分被神經(jīng)末梢攝取后，大多又經(jīng)囊泡攝取而貯存(攝取1);被攝取入非神經(jīng)細胞內(nèi)者，大多被COMT和MAO代謝而失活(攝取2)。代謝產(chǎn)物為活性很低的間甲去甲腎上腺素，其中一 部分再經(jīng)MAO的作用，脫胺形成3-甲氧-4-羥扁桃酸(VMA)，后者可與硫酸或葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎臟排泄。由于去甲腎上腺素進入機體后迅速被攝取和代謝，故作用短暫。

　　【藥理作用】對a受體具有強大激動作用，對心臟b1受體作用較弱，對b2受體幾乎無影響。

　　1. 血管激動血管的a1受體，使血管收縮，主要是使小動脈和小靜脈收縮。皮膚粘膜血管收縮最明顯，其次是腎臟血管。此外，腦、肝、腸系膜按照骨骼肌的血管也都呈收縮反應。動脈收縮使心肌血流量減少，靜脈的顯著收縮可使總外周阻力增加。冠狀血管舒張，主要是由于心臟興奮，心肌的代謝產(chǎn)物(腺苷等)增加所導致，同時因血壓升高，提高了冠狀血管的灌注壓力，故冠脈流量增加。也可激動血管壁的去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前a2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放。

　　2. 心臟 較弱激動心臟的b1受體，使心肌收縮性加強，心率加快，傳導加速，心排出量增加。在整體情況下，心率可由于血壓升高而反射性減慢;另外由于藥物強烈的血管收縮作用，總外周阻力增高，增加了心臟的射血阻力，會使心排出量不變或反而下降。劑量過大時，心臟自動節(jié)律性增加，也會出現(xiàn)心率失常，但較腎上腺素少見。

　　3. 血壓 小劑量靜脈滴注血管收縮作用尚不十分劇烈時，由于心臟興奮使收縮壓升高，而舒張壓升高并不明顯，故脈壓加大。較大劑量時，因血管強烈收縮使外周阻力明顯增高，故收縮壓力升高的同時舒張壓也明顯升高，脈壓變小。

　　【藥理作用】

　　1. 休克主要用于神經(jīng)性休克早期血壓驟降時，小劑量去甲腎上腺素短時間靜脈滴注，使收縮壓維持在12kPa(90mmHg)作用時，以保證心、腦、等重要器官的血液供應。還可以用于休克經(jīng)補充血容量后血壓仍不能回升者或外匯走阻力明顯降低及心排出量減少者，如心源性休克用去甲腎上腺素可使心排出量及冠脈血流量增加。休克的關(guān)鍵是微循環(huán)血流灌注不足和有效血容量下降，故其治療關(guān)鍵是改善微循環(huán)和補充血容量。去甲腎上腺素的應用僅是暫時措施，如長時間或大劑量應用使動脈血壓增加過高時，心排出量的增加反而不明顯按照下降，可擴大心肌梗死范圍，并加重微循環(huán)障礙。

　　2. 藥物中毒性低血壓 中樞抑制藥(鎮(zhèn)靜催眠藥、吩噻嗪類抗精神病藥)中毒可引起低血壓，用去甲腎上腺素靜脈滴注，可使血壓回升，維持在正常水平。特別是氯丙嗪中毒時應選用去甲腎上腺素，而不宜選用腎上腺素。

　　【不良反應】

　　1. 局部組織缺血壞死 靜脈滴注時間過長、濃度過高或藥液漏出血管，可引起局部缺血壞死，如發(fā)生外漏或注射部位皮膚蒼白，應停止注射或更換注射部位，進行熱敷，并用普魯卡因或a受體阻斷藥如酚妥拉明局部浸潤注射，以擴張血管。

　　2. 急性腎功能衰竭 滴注時間過長或劑量過大，可使腎臟血管劇烈收縮，產(chǎn)生少尿、無尿和腎實質(zhì)性損傷，故用藥期間尿量應保證在沒小時25ml以上。

　　【禁忌癥】高血壓、動脈硬化、器質(zhì)性心臟病及少尿、無尿、嚴重微循環(huán)障礙。

　　間羥胺

　　間羥胺(metarminol)，性質(zhì)較穩(wěn)定，主要作用是直接激動a受體，對b1受體作用較弱。間羥胺也可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取、進入囊泡，通過置換作用促使囊泡中的去甲腎上腺素釋放，間接的發(fā)揮作用。本品不易被MAO破壞，故作用6持久。短時間內(nèi)來年許應用，可因囊泡內(nèi)去甲腎上腺素減少，使效應逐漸減弱，產(chǎn)生快速耐受性，當產(chǎn)生快速耐受性時，適當加用小劑量去甲腎上腺素可恢復或增強其升壓作用。

　　間羥胺收縮血管，升高血壓作用較去甲腎上腺素弱而持久，略增加心肌收縮性，使心肌休克病人的心排出量增加。對心率的影響不明顯，有時血壓升高反射的使心率減慢，很少引起心率失常;對腎臟血管的收縮作用也較弱，但仍能顯著減少腎臟血流量。間羥胺可靜滴也可肌內(nèi)注射，故臨床上作為去甲腎上腺素的代用品，有于各種休克早期，手術(shù)后或脊椎麻醉后的休克。

　　去氧腎上腺素和甲氧明

　　去氧腎上腺素(phenylephrine)和甲氧明(methoxamine)都是人工合成品。作用機制與間羥胺相似，不易被MAO代謝，可直接和間接的激動a1受體，又稱a1受體激動劑。作用與去甲腎上腺素相似但較弱，一般劑量時對b受體的作用不明顯，高濃度的甲氧明具有阻斷b受體的作用。

　　去氧腎上腺素還能興奮瞳孔擴大肌，使瞳孔擴大，作用較阿托品弱，持續(xù)時間短，一般不引起眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹，在眼底檢查時作為快速短效的擴瞳藥。a2受體可樂定將在第二十五章介紹。