練習題

　　最佳選擇題

　　水溶性最強的生物堿是A

　　A.氧化苦參堿

　　B.苦參堿

　　C.去氫苦參堿

　　D.安那吉堿

　　E.巴普葉堿

　　第二章　生物堿(二)

　　四、堿性

　　生物堿分子中氮原子上的孤電子對，能給出電子或接受質子而使生物堿顯堿性。

　　生物堿　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　生物堿鹽

　　(一)堿性強弱的表示方法

　　生物堿堿性強弱用pKa表示，pKa越大，堿性越強。

　　生物堿的堿性強弱與pKa的關系：

　�、賞Ka<2為極弱堿，如酰胺、N-五元芳雜環(huán)類生物堿。

　�、趐Ka2～7為弱堿，如芳香胺、N-六元芳雜環(huán)類生物堿。

　�、踦Ka7～11為中強堿，如脂肪胺、脂雜環(huán)類生物堿。

　�、躳Ka11以上為強堿，如季銨堿、胍類生物堿。

　　生物堿分子中堿性基團的pKa值大小順序一般是：胍基>季銨堿>N-烷雜環(huán)>脂肪胺>芳香胺≈N-芳雜環(huán)>酰胺≈吡咯。

　　胍基　　　　　　　　　　　吡咯

　　(二)堿性強弱與分子結構的關系

　　堿性強弱影響因素：

　　氮原子的雜化方式

　　電子云密度(電性效應)

　　空間效應

　　分子內氫鍵。

　　1.氮原子的雜化方式

　　堿性隨雜化程度的升高而增強，即sp3>sp2>sp。

　　如四氫異喹啉(pKa9.5)為sp3雜化;吡啶(pKa5.17)和異喹啉(pKa5.4)均為sp2雜化;氰基呈中性，因其為sp雜化。季銨堿的堿性強(pKa11.5以上)則是因羥基以負離子形式存在，類似無機堿。

　　2.電性效應

　　電性效應(包括誘導效應和共軛效應)，能影響N原子上電子云排布，從而影響堿性的大小。

　　(1)誘導效應

　　生物堿分子中的氮原子上的電子云密度可受氮原子附近供電基(如烷基)或/和吸電基(如各類含氧基團、芳環(huán)、雙鍵)誘導效應的影響。

　　供電誘導使氮原子上電子云密度增加，堿性增強;

　　吸電誘導使氮原子上電子云密度減小，堿性降低。

　　如麻黃堿的堿性(pKa9.58)強于去甲麻黃堿(pKa9.O0)，即是由于麻黃堿氮原子上的甲基供電誘導的結果。而二者的堿性弱于苯異丙胺(pKa9.80)，則因前二者氨基碳原子的鄰位碳上羥基吸電誘導的結果。

　　麻黃堿(pKa9.58)　　　　　　　　去甲麻黃堿(pKa9.00)　　　苯異丙胺(pKa9.80)

　　特例：

　　季銨型小檗堿是由醇胺型異構而來，季銨型穩(wěn)定，故呈強堿性;蛇根堿分子中氮原子的α、β位有雙鍵，氮原子的未共用電子對與雙鍵的π電子可發(fā)生轉位，形成季銨型共軛酸，因而堿性強。

　　醇胺型小檗堿　　　　　　　　　　　　　　　　　　　季胺型小檗堿(pKa11.50)

　　有些生物堿的叔胺氮原子處于稠環(huán)的橋頭，雖然有α、β-雙鍵或α-羥基，由于分子剛性結構而不能發(fā)生轉位使叔胺變?yōu)榧句@型，其雙鍵或羥基只能起吸電子誘導效應，而使堿性減弱。如阿馬林、新士的寧的堿性均小于士的寧。

　　阿馬林(pKa3.15)　　新士的寧(pKa3.15)

　　士的寧(pKa8.20)

　　(2)共軛效應：

　　當生物堿分子中氮原子的孤電子對與π電子基團共軛時，一般使生物堿的堿性減弱。常見的有苯胺和酰胺兩種類型。

　　苯胺型：苯胺氮原子上的孤電子對與π電子形成p-π共軛體系后，其堿性減弱。如環(huán)己胺的堿性(pKa10.64)大于苯胺(pKa4.58)，后者顯然為共軛效應所致。

　　環(huán)已胺(pKa10.64)　　苯胺(pKa4.85)

　　毒扁豆堿(N2pKa1.76，N3pKa7.88)

　　酰胺型：酰胺氮原子上的孤電子對與羰基形成p-π共軛效應，使其堿性極弱。如胡椒堿、秋水仙堿或咖啡堿等。

　　胡椒堿(pKa1.42)

　　秋水仙堿(pKa1.84)　　　　　　　　　　　　咖啡堿(pKa1.22)

　　并非所有的p-π共軛效應都能使生物堿的堿性減弱。如含胍基的生物堿，胍基接受質子形成季銨離子，呈更強的p-π共軛，且具有高度共軛穩(wěn)定性，而顯強堿性。

　　胍(pKa13.6)

　　3.空間效應

　　氮原子由于附近取代基的空間立體障礙或分子構象因素，而使質子難于接近氮原子，堿性減弱。如麻黃堿堿性大于甲基麻黃堿，山莨菪堿堿性介于東莨菪堿與莨菪堿之間，以及利血平堿性較弱等。

　　甲基麻黃堿(pKa9.30)　　　　　　　麻黃堿(pKa9.58)

　　莨菪堿(pKa9.65)

　　東莨菪堿(pKa7.50)

　　山莨菪堿

　　利血平(pKa2.93)

　　4.氫鍵效應

　　當生物堿成鹽后，氮原子附近如有羥基、羰基，并處于有利于形成穩(wěn)定分子內氫鍵時，氮上的質子不易離去，其共軛酸穩(wěn)定，則堿性強。如鉤藤堿的堿性大于異鉤藤堿堿性。

　　鉤藤堿的共軛酸

　　異鉤藤堿的共軛酸

　　對于具體生物堿來說，若影響堿性的因素不止一個，則需綜合考慮。一般來說，空間效應與誘導效應共存，空間效應居主導地位;共軛效應與誘導效應共存，共軛效應居主導地位。

　　影響因素典型化合物

　　雜化方式四氫異喹啉>異喹啉

　　電性效應苯異丙胺>麻黃堿>去甲麻黃堿

　　(誘導效應)

　　胡椒堿、秋水仙堿、咖啡堿堿性弱

　　(共軛效應)

　　空間效應莨菪堿>山莨菪堿>東莨菪堿

　　氫鍵效應鉤藤堿>異鉤藤堿