答案部分

　　一、A

　　1、

　　【正確答案】 B

　　【答案解析】 本題主要考查生物技術(shù)的含義，生物技術(shù)又稱生物工程，是利用生物有機(jī)體(動(dòng)物、植物和微生物)或其組成部分(包括器官、組織、細(xì)胞或細(xì)胞器等)發(fā)展各種生物新產(chǎn)品或新工藝的一種技術(shù)體系。生物技術(shù)一般包括基因工程(含蛋白質(zhì)工程)、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程，不包括糖工程。

　　2、

　　【正確答案】 E

　　【答案解析】 本題主要考查生物技術(shù)的含義。生物技術(shù)又稱生物工程，是利用生物有機(jī)體(動(dòng)物、植物和微生物)或其組成部分(包括器官、組織、細(xì)胞或細(xì)胞器等)發(fā)展各種生物瓶產(chǎn)品或新工藝的一種技術(shù)體系。生物技術(shù)一般包括基因工程(含蛋白質(zhì)工程)、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程，不包括糖工程。故本題答案應(yīng)選E。

　　3、

　　【正確答案】 D

　　【答案解析】 本題考查生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)。生物技術(shù)藥物絕大多數(shù)是生物大分子內(nèi)源性物質(zhì)，即蛋白質(zhì)或多肽類藥物。臨床使用劑量小，藥理活性高，不良反應(yīng)少，很少有過(guò)敏反應(yīng)。但這類藥物穩(wěn)定性差，在酸堿環(huán)境或體內(nèi)酶存在下極易失活;分子量大，時(shí)常以多聚體形式存在，很難透過(guò)胃腸道黏膜的上皮細(xì)胞層，故吸收很少，不能口服給藥，一般只有注射給藥一種途徑，這對(duì)于長(zhǎng)期給藥的患者而言，是很不方便的;另外很多此類藥物的體內(nèi)生物半衰期較短，從血中消除較快，因此在體內(nèi)的作用時(shí)間較短，沒(méi)有充分發(fā)揮其作用。故本題答案應(yīng)選D。

　　4、

　　【正確答案】 E

　　【答案解析】 蛋白質(zhì)的二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)統(tǒng)稱為高級(jí)結(jié)構(gòu)，主要是由非共價(jià)鍵和二硫鍵來(lái)維持。

　　5、

　　【正確答案】 B

　　【答案解析】 1982年第一個(gè)基因工程藥品重組人胰島素問(wèn)市，標(biāo)志著生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)的興起。

　　6、

　　【正確答案】 D

　　【答案解析】 生物技術(shù)藥物多數(shù)易受胃酸及消化酶的降解破壞，其生物半衰期也普遍較短，需頻繁注射給藥，造成患者心理與身體的痛苦。即使皮下或肌內(nèi)注射，其生物利用度也較低。另外多數(shù)多肽與蛋白質(zhì)類藥物不易被親脂性膜所攝取，很難通過(guò)生物屏障。

　　7、

　　【正確答案】 E

　　【答案解析】 其中以基因工程為核心以及具備基因工程和細(xì)胞工程內(nèi)涵的發(fā)酵工程和酶工程才被稱為現(xiàn)代生物技術(shù)，以示與傳統(tǒng)的生物技術(shù)相區(qū)別。

　　8、

　　【正確答案】 C

　　【答案解析】 本題主要考查蛋白多肽類藥物制劑的附加劑。單劑量的蛋白多肽藥物劑量一般需要加入填充劑。常用的填充劑包括糖類與多元醇，如甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等，但以甘露醇最為常用。淀粉、糊精、微晶纖維素和磷酸鈣通常作為片劑的填充劑。故本題答案應(yīng)選C。

　　9、

　　【正確答案】 B

　　【答案解析】 蛋白多肽藥物的非注射制劑可以大體上分為黏膜制劑和經(jīng)皮制劑二大類。

　　10、

　　【正確答案】 D

　　【答案解析】 由于微球的注射劑量有限，在制備蛋白多肽藥物緩釋微球時(shí)，應(yīng)選擇日劑量小的藥物。

　　11、

　　【正確答案】 A

　　【答案解析】 目前用于制備緩釋微球和骨架材料主要是PLGA和PLA，其中又以PLGA更常用。二者均被FDA批準(zhǔn)的可用于人體的生物降解性材料。目前國(guó)內(nèi)已有生產(chǎn)。

　　12、

　　【正確答案】 D

　　【答案解析】 凍干制劑的含水量也是一個(gè)重要參數(shù)，水分過(guò)多會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性或引起制劑的塌陷;而干燥過(guò)度可能使蛋白多肽藥物的極性基團(tuán)暴露(一般認(rèn)為蛋白質(zhì)分子被單層水分子包圍時(shí)最穩(wěn)定)，凍干制劑在加水溶解時(shí)出現(xiàn)渾濁，因此應(yīng)加以控制(一般在3%左右)。

　　13、

　　【正確答案】 A

　　【答案解析】 在制備蛋白多肽藥物的注射用無(wú)菌粉末(冷凍干燥制劑更常用)時(shí)，一般要考慮加入填充劑、緩沖劑和穩(wěn)定劑等。由于單劑量的蛋白多肽藥物劑量一般都很小，因此為了凍干成型需要加入填充劑。常用的填充劑包括糖類與多元醇，如甘露醇、山梨醇、蔗糖、萄萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等，但以甘露醇最為常用。

　　14、

　　【正確答案】 E

　　【答案解析】 目前市售的蛋白多肽藥物主要是通過(guò)注射給藥，可以分成二大類。一類是普通的注射劑，包括溶液型注射劑、混懸型注射劑和注射用無(wú)菌粉末;另一類是緩釋、控釋型注射給藥系統(tǒng)，包括緩釋、控釋微球制劑和緩釋、控釋植入劑。

　　二、B

　　1、

　　<1>、

　　【正確答案】 E

　　<2>、

　　【正確答案】 D

　　<3>、

　　【正確答案】 C

　　2、

　　<1>、

　　【正確答案】 B

　　<2>、

　　【正確答案】 E

　　3、

　　<1>、

　　【正確答案】 C

　　<2>、

　　【正確答案】 A

　　三、X

　　1、

　　【正確答案】 ABCDE

　　【答案解析】 蛋白質(zhì)的化學(xué)降解與溫度、pH值、離子強(qiáng)度和氧化劑的存在等密切相關(guān)，當(dāng)然也與蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)有關(guān)。

　　2、

　　【正確答案】 BCDE

　　【答案解析】 蛋白質(zhì)分子中非共價(jià)鍵的破壞可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的變性。在某些物理或化學(xué)的條件下，蛋白質(zhì)分子的高級(jí)結(jié)構(gòu)受到破壞(但一級(jí)結(jié)構(gòu)未破壞)，結(jié)果引起蛋白質(zhì)生物活性的損失和理化性能的改變，這就是蛋白質(zhì)的變性。蛋白質(zhì)的變性分為可逆與不可逆二種。

　　3、

　　【正確答案】 ADE

　　【答案解析】 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的化學(xué)鍵包括共價(jià)鍵與非共價(jià)鍵，前者包括肽鍵(一個(gè)氨基酸的氨基與另一氨基酸的羧基失水而成的酰胺鍵)和二硫鍵(二個(gè)半胱氨酸的-SH脫氫而成的-S-S-鍵)，后者則包括氫鍵、疏水鍵、離子鍵、范德華力和配位鍵等。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分為四級(jí)。

　　4、

　　【正確答案】 BCD

　　【答案解析】 生物技術(shù)藥物絕大多數(shù)是生物大分子內(nèi)源性物質(zhì)，即蛋白質(zhì)或多肽類藥物。臨床使用劑量小，藥理活性高，副作用少，很少有過(guò)敏反應(yīng)。但這類藥物穩(wěn)定性差，在酸堿環(huán)境或體內(nèi)酶存在下極易失活;分子量大，時(shí)常以多聚體形式存在，很難透過(guò)胃腸道黏膜的上皮細(xì)胞層，故吸收很少，不能口服給藥，一般只有注射給藥一種途徑，這對(duì)于長(zhǎng)期給藥的病人而言，是很不方便的;另外很多此類藥物的體內(nèi)生物半衰期較短，從血中消除較快，因此在體內(nèi)的作用時(shí)間較短，沒(méi)有充分發(fā)揮其作用。

　　5、

　　【正確答案】 ABCD

　　【答案解析】 生物技術(shù)一般包括基因工程(含蛋白質(zhì)工程)、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程。其中以基因工程為核心以及具備基因工程和細(xì)胞工程內(nèi)涵的發(fā)酵工程和酶工程才被稱為現(xiàn)代生物技術(shù)，以示與傳統(tǒng)的生物技術(shù)相區(qū)別。

　　6、

　　【正確答案】 ABDE

　　【答案解析】 本題主要考查蛋白多肽類藥物的穩(wěn)定化方法。多肽和蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定劑有以下幾類：緩沖劑、鹽類、表面活性劑(非離子型表面活性劑，如聚山梨酯類)、大分子化合物(如血清蛋白)、糖和多元醇(蔗糖、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇等)、氨基酸(如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨胺酰等)等。故本題答案應(yīng)選ABDE。

　　7、

　　【正確答案】 ABCDE

　　【答案解析】 由于微球的注射劑量有限，在制備蛋白多肽藥物緩釋微球時(shí)，應(yīng)選擇日劑量小的藥物;微球的釋藥模式與藥物的臨床需求應(yīng)基本吻合;微球中藥物的包封率要高，釋藥時(shí)突釋作用應(yīng)較小，釋藥模式要恒定，釋藥時(shí)間要達(dá)到要求。影響釋藥的因素非常多，包括骨架材料的種類和比列、制備工藝、微球的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、粒徑及粒徑分布、微球中蛋白多肽藥物的包封率和載藥量、微球中藥物的狀態(tài)與載體之間的相互作用等等。由于要求釋藥的時(shí)間較長(zhǎng)，故建立一個(gè)加速釋放的評(píng)價(jià)體系是非常必要的，但最終應(yīng)以體內(nèi)釋藥為準(zhǔn)。另外要考慮到骨架材料降解為乳酸和羥乙酸后，對(duì)注射部位微環(huán)境酸度的改變以及對(duì)蛋白多肽藥物穩(wěn)定性的影響。另外還有注射劑的刺激性及與處方組成的關(guān)系，注射部位是否產(chǎn)生硬結(jié)等。

　　8、

　　【正確答案】 ABCDE

　　【答案解析】 一個(gè)理想的口服蛋白多肽類藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)包括：具有生物粘附作用的聚合物，促滲透作用，抑制酶類的作用，能控制藥物釋放的位點(diǎn)，最好還具有緩沖容量。開(kāi)發(fā)這樣一個(gè)理想的藥物遞送體系可能為最終開(kāi)發(fā)出具有臨床價(jià)值的大分子多肽和蛋白藥物鋪平道路。

　　9、

　　【正確答案】 BDE

　　【答案解析】 由于蛋白多肽類藥物的大分子和疏水性使它們直接鼻腔給藥不易吸收，常用吸收促進(jìn)劑和酶抑制劑，或者制成微球、納米粒、脂質(zhì)體、凝膠劑等以延長(zhǎng)作用時(shí)間或增加吸收。

　　10、

　　【正確答案】 ABCDE

　　11、

　　【正確答案】 ABCDE

　　【答案解析】 利用蛋白多肽藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可進(jìn)行一些較特殊的理化分析和檢測(cè)。例如通過(guò)光譜法、液相色譜法及電泳法進(jìn)行分析。除了用理化手段進(jìn)行測(cè)定外，蛋白多肽藥物常需用生物學(xué)方法進(jìn)行生物活性的測(cè)定，如生物活性測(cè)定和免疫測(cè)定等。

　　12、

　　【正確答案】 ABCD

　　【答案解析】 由于單劑量的蛋白多肽藥物劑量一般都很小，因此為了凍干成型需要加入填充劑。常用的填充劑包括糖類與多元醇，如甘露醇、山梨醇、蔗糖、萄萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等，但以甘露醇最為常用。

　　13、

　　【正確答案】 AE

　　【答案解析】 一般而言，大多數(shù)蛋白多肽藥物在pH4～10的范圍內(nèi)是比較穩(wěn)定的，在等電點(diǎn)對(duì)應(yīng)的pH下是最穩(wěn)定的，但溶解也最少。

　　無(wú)機(jī)鹽類對(duì)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和溶解度有比較復(fù)雜的影響。有些無(wú)機(jī)離子能夠提高蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，但同時(shí)使蛋白質(zhì)的溶解度下降(鹽析)，而另一些離子卻相反，可降低蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，同時(shí)使蛋白質(zhì)的溶解度增加(鹽溶)。

　　蛋白多肽藥物對(duì)表面活性劑是非常敏感的。

　　14、

　　【正確答案】 ACD

　　【答案解析】 在設(shè)計(jì)蛋白多肽藥物的溶液型注射劑時(shí)，一般要考慮加入緩沖劑和穩(wěn)定劑，有時(shí)還可加入防腐劑。