第十一章　常用藥物的結(jié)構(gòu)特征與作用

　　第一節(jié)　精神與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥

　　鎮(zhèn)靜與催眠藥：苯二氮(艸卓)類與非苯二氮(艸卓)類

　　抗癲癇藥物：巴比妥類與二苯并氮(艸卓)類

　　抗精神病藥物：吩噻嗪類、其他三環(huán)類、其他類

　　抗抑郁藥：NE重?cái)z取抑制劑與5-HT重?cái)z取抑制劑

　　鎮(zhèn)痛藥：天然生物堿類、哌啶類、氨基酮類、其他合成類

　　一、鎮(zhèn)靜與催眠藥：苯二氮(艸卓)類和非苯二氮(艸卓)類

　　1.苯二氮(艸卓)類：基本結(jié)構(gòu)含A、B、C三個(gè)環(huán)，如地西泮。

　　(1)A環(huán)和C環(huán)：引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)。如硝西泮、氯硝西泮、氟西泮和氟地西泮。

　　(2)B環(huán)：引入羥基可增加極性，易與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外，更加安全，如奧沙西泮。

　　(3)1，2位并上三唑環(huán)：代謝穩(wěn)定性增加;且與受體的親和力提高，活性顯著增加。如艾司唑侖、阿普唑侖和三唑侖。

　　2.非苯二氮(艸卓)類：唑吡坦(咪唑并吡啶結(jié)構(gòu));佐匹克隆(吡咯酮結(jié)構(gòu)，右旋體為艾司佐匹克隆)。

　　二、抗癲癇藥物：巴比妥類和二苯并氮(艸卓)類

　　1.巴比妥類：環(huán)丙二酰脲(巴比妥酸)。

　　巴比妥酸無(wú)治療作用，5，5-二取代類化合物才有效。

　　戊巴比妥、司可巴比妥：中、短效型催眠藥。

　　硫噴妥：2位碳上氧原子被硫取代，解離度增大，脂溶性增加。起效快，但持續(xù)時(shí)間短。

　　苯妥英鈉：飽和代謝動(dòng)力學(xué)。

　　磷苯妥英鈉：苯妥英的磷酸酯類前藥，肌肉注射吸收迅速。

　　2.二苯并氮(艸卓)類：卡馬西平(最初治療三叉神經(jīng)痛)、奧卡西平(卡馬西平的10-酮基衍生物)。

　　三、抗精神病藥物：吩噻嗪類、其他三環(huán)類和其他結(jié)構(gòu)類

　　1.吩噻嗪類：基本結(jié)構(gòu)硫氮雜蒽母核。氯丙嗪，治療以興奮癥為主的精神病，主要副作用是錐體外系作用�；颊叻�用氯丙嗪后，遇光會(huì)分解，故皮膚會(huì)產(chǎn)生紅疹，稱光毒化過敏反應(yīng)。

　　結(jié)構(gòu)改造：

　　抗精神病活性與2位取代基的吸電子性能成正比。

　　2位乙酰基取代可降低毒性，如乙酰丙嗪作用弱，毒性低。

　　吩噻嗪母核氮原子以哌嗪側(cè)鏈取代，如奮乃靜、氟奮乃靜。

　　氟奮乃靜的作用時(shí)間只能維持一天，其長(zhǎng)鏈脂肪酸酯類的前藥庚氟奮乃靜，可使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。

　　2.其他三環(huán)類藥物

　　吩噻嗪(硫氮雜蒽)環(huán)上N被C取代，得到噻噸(硫雜蒽)。

　　氯普噻噸、珠氯噻醇、氟哌噻噸。

　　將吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亞胺基取代，得到二苯并二氮(艸卓)類和二苯并硫氮(艸卓)類藥物，代表藥物氯氮平和氯噻平。

　　3.其他結(jié)構(gòu)藥物

　　利培酮和齊拉西酮：運(yùn)用駢合原理設(shè)計(jì)的非經(jīng)典抗精神病藥。

　　四、抗抑郁藥

　　2類：去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑和5-羥色胺重?cái)z取抑制劑。

　　1.去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

　　(1)二苯并氮(艸卓)類：丙米嗪、氯米帕明。

　　(2)二苯并庚二烯類：阿米替林及其活性代謝產(chǎn)物去甲替林。

　　(3)二苯并噁嗪類：多塞平。兩個(gè)幾何異構(gòu)體：E型(trans-)和Z型(cis-)。85：15的E型和Z型異構(gòu)體混合物。E型抑制去甲腎上腺素重?cái)z取活性強(qiáng);Z型抑制5-羥色胺重?cái)z取活性強(qiáng)。

　　2.5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑：氟西汀及去甲氟西汀。

　　氟西汀口服吸收良好，生物利用度為100%。去甲氟西汀的半衰期很長(zhǎng)，為330小時(shí)，藥物蓄積及排泄緩慢。肝病和腎病患者需考慮氟西汀的用藥安全問題。

　　舍曲林、氯伏沙明和氟伏沙明。

　　文拉法辛：屬5-羥色胺/去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，小劑量主要抑制5-HT重?cái)z取，大劑量對(duì)5-HT和NE重?cái)z取均有抑制作用。

　　西酞普蘭與艾司西酞普蘭(西酞普蘭的S-對(duì)映體)。

　　帕羅西�。猴@示非線性藥動(dòng)學(xué)特征。

　　五、鎮(zhèn)痛藥：按來源分天然和合成鎮(zhèn)痛藥。

　　嗎啡受體活性部位模型，主要結(jié)合點(diǎn)：①一個(gè)負(fù)離子部位;②一個(gè)適合芳環(huán)的平坦區(qū);③一個(gè)與烴基鏈相適應(yīng)的凹槽部位。

　　1.天然生物堿及其類似物

　　嗎啡：具菲環(huán)結(jié)構(gòu)，由5個(gè)環(huán)稠合而成。立體構(gòu)象呈T型。有效構(gòu)型左旋嗎啡，具酸堿性。臨床用鹽酸鹽。

　　可待因：?jiǎn)岱?位羥基發(fā)生甲基化。鎮(zhèn)痛活性弱，具鎮(zhèn)咳作用。

　　二乙酰嗎啡(海洛因)：?jiǎn)岱?、6位羥基同時(shí)酯化。

　　烯丙嗎啡和納洛酮：?jiǎn)岱萅-甲基被烯丙基、環(huán)丙基甲基或環(huán)丁基甲基等取代。

　　羥考酮：阿片受體純激動(dòng)劑。無(wú)劑量限制，鎮(zhèn)痛作用無(wú)封頂效應(yīng)，只受限于不能耐受的副作用。

　　控釋片：治療中、重度疼痛患者。雙相吸收模式：速釋相和緩釋相。減少服藥次數(shù)，患者順應(yīng)性好，有利疼痛控制。

　　藥代特征：由CYP3A代謝成去甲羥考酮和由CYP2D6代謝成羥嗎啡酮，代謝物主要經(jīng)腎臟排泄。老年人的AUC大。女性血漿藥物濃度比男性高。

　　2.哌啶類

　　哌替啶：4-苯基哌啶類鎮(zhèn)痛藥，酯鍵特殊性，非前藥�？杀谎獫{中的酯酶水解生成無(wú)鎮(zhèn)痛活性的哌替啶酸。

　　芬太尼：4-苯氨基哌啶類鎮(zhèn)痛藥，親脂性高，易通過血-腦屏障，起效快，作用強(qiáng)。作用時(shí)間短。

　　阿芬太尼(易透過血-腦屏障)、舒芬太尼(輔助麻醉藥)、瑞芬太尼(非前體藥物)。

　　3.氨基酮類(二苯基庚酮類或苯丙胺類)：美沙酮。

　　4.其他合成鎮(zhèn)痛藥：布桂嗪、曲馬多(幾無(wú)成癮性)。