第九章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

　　( Major Histocompatibility Complex and molecules encoded by it )

　　有關(guān)概念：

　　1. 主要組織相容性抗原(major histocompatibility antigen)—存在于哺乳動(dòng)物有核細(xì)胞和血小板上，能引起迅速而強(qiáng)烈移植排斥反應(yīng)，代表個(gè)體特異性的抗原。

　　人類(lèi)的又稱為人類(lèi)白細(xì)胞抗原(Human Leukocyte Antigen ，HLA)。

　　小鼠的稱為H-2(既表示抗原，又表示基因)。

　　是組織不相容性的主要決定者。

　　2.主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC )

　　——編碼主要組織相容性抗原等功能蛋白的一組緊密連鎖的基因群，其編碼的蛋白質(zhì)主要參與抗原提呈和調(diào)控固有免疫應(yīng)答。

　　MHC是位于哺乳動(dòng)物中某一染色體區(qū)域的一組基因群，其產(chǎn)物是參與抗原提呈和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動(dòng)和調(diào)節(jié)以及調(diào)控固有免疫應(yīng)答中具有重要作用。

　　引起移植排斥反應(yīng)并不是其存在的主要意義。

　　注：注意基因和基因產(chǎn)物的表達(dá)區(qū)分!

　　以往MHC既代表基因又代表其表達(dá)產(chǎn)物。為了講解方便，我們規(guī)定：

　　基因表示：MHC、MHC基因、 HLA基因

　　編碼分子：MHC分子、 HLA(分子)、

　　MHC-Ⅰ類(lèi)分子、 HLA-Ⅰ類(lèi)分子

　　MHC-Ⅱ類(lèi)分子、 HLA-Ⅱ類(lèi)分子

　　主要組織相容性抗原、

　　人類(lèi)白細(xì)胞抗原

　　第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性( structure of MHC and its polygenic characteristics )

　　MHC結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，具有多樣性( diversity)。包括：

　�、俣嗷�因性(polygenic)—指MHC由多個(gè)位置相鄰(即緊密連鎖)的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。

　�、诙鄳B(tài)性(polymorphism)—指在(同一種群中)一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因 。

　　根據(jù)編碼分子的結(jié)構(gòu)和功能，本教材將MHC歸并成兩種類(lèi)型：

　　1.經(jīng)典的MHCⅠ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)基因——它們的產(chǎn)物①具有抗原提呈功能，②顯示出極為豐富的多樣性，③直接參與T細(xì)胞的激活和分化，調(diào)控特異性免疫應(yīng)答。(為本章學(xué)習(xí)之重點(diǎn)!)

　　2.免疫功能相關(guān)基因——包括

　　MHC Ⅲ類(lèi)基因 + 多種免疫功能相關(guān)基因

　　它們主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，并與抗原的加工處理有關(guān)，不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性。

　　一、經(jīng)典的MHC Ⅰ 類(lèi)、Ⅱ類(lèi)基因( classical MHC type Ⅰ and type Ⅱ genes )

　　(一)小鼠H-2

　　定位與結(jié)構(gòu)：位于小鼠17號(hào)染色體，長(zhǎng)約1500kb，由多個(gè)亞區(qū)組成，按其編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與功能，分為3類(lèi)：Ⅰ類(lèi)(K、D、L)、

　　Ⅱ類(lèi)(I-Aα、 I- Aβ和I-Eα、 I-E β)

　�、� 類(lèi)(主要編碼血清補(bǔ)體成分)

　　H-2基因編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)：

　　1. H-2 Ⅰ類(lèi)基因：

　　H-2K、H-2D、H-2L，編碼MHC-I類(lèi)分子的重鏈(α鏈)，輕鏈(β-2m)由2號(hào)染色體上的其他基因編碼。

　　2. H-2 Ⅱ類(lèi)基因：也稱I (Immunity )區(qū)，主要有I-A、I-E基因，編碼MHC-Ⅱ分子的重鏈(α)和輕(β)鏈。

　　3. H-2 Ⅲ類(lèi)基因(也稱S區(qū))，為非經(jīng)典的MHC基因，主要是

　　①補(bǔ)體成分C2、C4a、C4b、Bf 的編碼基因。

　�、�2個(gè)HSP、2個(gè)TNF的編碼基因。

　　(二) 人類(lèi)MHC(HLA 基因復(fù)合體 )( human MHC , HLA genic complex )

　　1. HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu) ：

　　(1)定位于第六號(hào)染色體短臂6p21.31區(qū)，長(zhǎng)3600kb。已知HLA復(fù)合體有224個(gè)基因座位，其中128個(gè)為功能性基因，96個(gè)為假基因。

　　(2)根據(jù)其編碼分子的分布與功能不同分三個(gè)區(qū)：

　�、費(fèi)HC-Ⅰ區(qū)

　　有 B、C 、A 三個(gè)經(jīng)典基因座位，編碼Ⅰ類(lèi)分子重鏈(α鏈)。

　　(另一輕鏈由15號(hào)染色體編碼，稱β2-m)

　�、贛HC-Ⅱ區(qū)

　　有DP、DQ、DR三個(gè)經(jīng)典基因座位，每個(gè)座位又有A、B兩種基因，分別編碼Ⅱ類(lèi) 分子的α鏈、β鏈。

　　在群體中，DR亞區(qū)實(shí)際上有5個(gè)功能性基因，1個(gè)為編碼DRα鏈的DRA基因，4個(gè)為編碼DRβ鏈的DRB座位，但每條染色體上最多有2個(gè)功能性基因。不同的DRB座位參與構(gòu)成不同的單體型，并表達(dá)不同的DR抗原特異性。(參見(jiàn)圖8-4)

　�、跰HC-Ⅲ區(qū)

　　為非經(jīng)典的MHC基因。有補(bǔ)體、TNF等編碼基因。

　　二、Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)基因的表達(dá)產(chǎn)物——HLA分子

　　(一)HLA-I 類(lèi)分子

　　α鏈(重鏈)由MHC-A、B、C基因編碼。

　　β鏈(又稱β2-微球蛋白，β2-m)由15號(hào) 染色體的基因編碼，無(wú)跨膜區(qū)。

　　α鏈胞外區(qū)有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：α1、α2、α3。

　　α1、α2構(gòu)成抗原結(jié)合凹槽(多態(tài)區(qū)) ，各折疊成一個(gè)α螺旋(凹槽壁)及4條β片層(凹槽底)。

　　α3(非多態(tài)區(qū))屬I(mǎi)gSF結(jié)構(gòu)域，是與T細(xì)胞CD8結(jié)合的部位。

　　輕鏈的基本結(jié)構(gòu)：

　　β2-微球蛋白，可溶性，無(wú)跨膜區(qū)，序列高度保守，作用為穩(wěn)定Ⅰ類(lèi)分子，使其有效地表達(dá)在細(xì)胞膜表面。

　　(二)HLA-II類(lèi)分子

　　結(jié)構(gòu)與HLA-Ⅰ分子極為相似，也為重鏈(α)、輕鏈(β)構(gòu)成，不同之處在于：

　　( 1 )α鏈、β鏈均為經(jīng)典HLA-Ⅱ基因編碼。

　　(2)α鏈、β鏈各有2個(gè)結(jié)構(gòu)域：

　　α1、α2

　　β1 、β2

　　α 1/β1(多態(tài)區(qū)) 構(gòu)成 HLA-II 抗原結(jié)合凹槽。

　　β2是與 T 細(xì)胞膜表面CD4分子結(jié)合的部位。

　　(三)HLA分子的組織分布

　　1、HLA-I類(lèi)分子：

　　有核細(xì)胞表面(如白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肝、腎、肌肉細(xì)胞)和血小板。(但有的神經(jīng)細(xì)胞、胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)。)

　　2、HLA-II類(lèi)分子：

　　專職APC (單核巨噬細(xì)胞、DC、B細(xì)胞)

　　激活的T細(xì)胞

　　胸腺上皮細(xì)胞。

　　(四)MHC分子的基本功能

　　1.MHC-I類(lèi)分子：識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用。

　　2.MHC-II類(lèi)分子：識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結(jié)合，對(duì)Th的識(shí)別起限制作用。

　　(五)經(jīng)典MHC等位基因的共顯性表達(dá)：

　　MHCⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)等位基因產(chǎn)物的表達(dá)具有共顯性特點(diǎn)，即同源染色體對(duì)應(yīng)座位上的兩個(gè)等位基因皆能表達(dá)。故一個(gè)APC的表面通�？梢詸z測(cè)到分別來(lái)自父母雙方6對(duì)共12種MHCⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)等位基因分子——即HLA抗原。

　　三、免疫功能相關(guān)基因(genes associated with immune fuction)

　　MHC中的免疫功能相關(guān)基因不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性。其產(chǎn)物一般不直接提呈抗原，但參與抗原的加工處理，且在固有免疫和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

　　(一)血清補(bǔ)體成分編碼基因

　　位于MHC中部，為Ⅲ類(lèi)基因，有編碼C4A、C4B、Bf 和C2的4種成分的基因。

　　(二)Ag加工提呈相關(guān)基因(genes associated with antigen processing)

　　1. 蛋白酶體β亞單位(proteasome subunit beta type, PSMB)基因 包括PSMB8和PSMB9。編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體β亞單位成分(proteosome)相關(guān)成分。蛋白酶體參與內(nèi)源性Ag的酶解。

　　2. Ag加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物 (transporter associated with antigen processing, TAP )基因 TAP為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一個(gè)異二聚體分子，分別由TAP1和TAP2基因編碼，TAP參與將內(nèi)源性抗原肽從胞質(zhì)溶膠運(yùn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

　　3. HLA-DM基因 有DMA、DMB兩個(gè)座位，編碼DM分子(α、β鏈)，參與外源性抗原的加工遞呈(幫助溶酶體中的Ag肽進(jìn)入MHCⅡ類(lèi)分子的抗原結(jié)合槽)。

　　4. HLA-DO 基因 有DOA、DOB兩個(gè)座位，分別編碼DO分子的α、β鏈，是DM分子的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白。

　　5.TAP相關(guān)蛋白( TAP-associated protein )基因

　　產(chǎn)物稱為tapsin,參與Ⅰ類(lèi)分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中裝配和內(nèi)源性Ag的加工提呈。

　　(三)非經(jīng)典Ⅰ類(lèi)基因 ( non-classical typeⅠgenes )

　　非經(jīng)典(non-classical)Ⅰ類(lèi)基因又稱“HLA- Ⅰb”，即b型Ⅰ類(lèi)基因，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的有HLA-E、F、G、H等。他們也編碼(非經(jīng)典的)Ⅰ類(lèi)分子，但顯示較少的多樣性，一般不參與外來(lái)Ag的提呈。其中研究較多的是 HLA-E和HLA-G。

　　1. HLA-E

　　產(chǎn)物也由α鏈和β2-m組成，已檢出9種等位基因。

　　HLA-E分子可表達(dá)于各種組織細(xì)胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)。向NK細(xì)胞和部分CTL的抑制性受體CD94/NKG2提呈自身抗原肽(HLA-Ⅰa分子和HLA-G分子信號(hào)肽的十分保守的9肽)，抑制NK的殺傷活性。在母胎耐受形成中起重要作用，可能也與病毒逃避免疫攻擊有關(guān)。

　　2. HLA-G

　　其產(chǎn)物也是由α鏈和β2-m組成，重鏈已檢出23種等位基因。

　　HLA-G分子主要分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞，在母胎耐受中發(fā)揮功能。專一性受體屬于殺傷細(xì)胞 Ig 樣受體(為抑制性受體)家族中的某些成員。

　　(四)炎癥相關(guān)基因

　　在HLAⅢ類(lèi)基因區(qū)靠Ⅰ類(lèi)基因一側(cè)，有多個(gè)涉及炎癥反應(yīng)的基因座位：

　　(1) TNF基因家族 包括TNF(TNFα)、LTA(TNFβ)和LTB(LTβ)三個(gè)座位，參與炎癥、抗病毒、抗腫瘤免疫。

　　(2) 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或轉(zhuǎn)錄因子基因家族 包括類(lèi) I–κB(IκBL)等基因，可參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性。該家族還有B144基因、鋅指基因ZNF等。

　　(3)MHCⅠ類(lèi)相關(guān)基因(MIC)家族

　　包括MIC A和MIC B等基因，MICA座位已檢測(cè)到61個(gè)等位基因。MIC是NK細(xì)胞激活性受體NKG2D的配體。MICA和MICB主要表達(dá)在某些腫瘤細(xì)胞膜上。

　　(4)熱休克蛋白(HSP)基因家族 包括HSP70基因，其產(chǎn)物參與炎癥與應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工、提呈中起作用。