第二十八章 抗結(jié)核病藥

　　一線抗結(jié)核藥物

　�、碑悷熾�(isoniazid INH)：INH是最強(qiáng)的抗結(jié)核藥物之一，是治療結(jié)核病的基本藥物，其作用機(jī)制可能是通過細(xì)菌內(nèi)觸酶—過氧化酶的活化作用，抑制敏感細(xì)菌分枝菌酸(mycolic acid)的合成而使細(xì)胞壁破裂。抑制細(xì)菌葉酸的合成。此藥能殺死細(xì)胞內(nèi)外生長代謝旺盛和幾乎靜止的結(jié)核菌，是一個全效殺菌劑。

　�、怖�福平(甲哌利福霉素，rifampin RFP)：RFP為半合成廣譜殺菌劑，與依賴于DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程。與異煙肼一樣，本品屬于全效殺菌劑，能殺死細(xì)胞內(nèi)外生長代謝旺盛和幾乎靜止的結(jié)核菌。

　�、虫溍顾�(streptomycin SM)：SM屬于氨基糖苷類抗生素，其抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，對結(jié)核菌有較強(qiáng)的抗菌作用。SM主要通過干擾氨�；�-tRNA和核蛋白體30S亞單位結(jié)合，抑制70S復(fù)合物形成，從而抑制肽鏈的延長，影響合成蛋白質(zhì)，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。但本品只能殺滅細(xì)胞外的結(jié)核菌，在pH中性時起作用，不易通過血腦屏障及透入細(xì)胞內(nèi)，屬于半效殺菌劑。

　�、催拎乎０�(pyrazinamide PZA)：本品為煙酰胺的衍生物，具有抑菌或殺菌作用，取決于藥物濃度和細(xì)菌敏感度。本品僅在pH偏酸時(pH≤5.6)有抗菌活性，為半效殺菌劑。

　�、狄野范〈�(ethambutol EMB)：本品為合成抑菌抗結(jié)核藥。其作用機(jī)制尚未完全闡明，可能為抑制RNA合成。有研究認(rèn)為可以增加細(xì)胞壁的通透性，滲入菌體內(nèi)干擾RNA的合成，從而抑制細(xì)菌的繁殖。本品只對生長繁殖期的結(jié)核菌有效。

　�、栋绷螂�(結(jié)核胺， thiosemicarbazone，TB1);本品為抑菌劑，作用機(jī)制尚不十分清楚。有研究認(rèn)為，TB1易與銅生成一種絡(luò)合物，使結(jié)核菌缺少銅離子，也可能有礙核酸的合成，并使菌體形態(tài)發(fā)生變化，如失去正常大小、顆粒樣變性、產(chǎn)生線狀或球菌狀變形、抗酸染色反應(yīng)減失等。

　　二線抗結(jié)核藥物

　�、睂Π被�水楊酸(para-aminosalicylic acid PAS)：PAS對結(jié)核菌有抑制作用。本品為對氨基苯甲酸(PABA)的同類物，通過對葉酸合成的競爭性抑制作用而抑制結(jié)核菌的生長繁殖。

　�、脖�硫異煙胺(prothionamidam, 1321th ,PTH)：本品為異煙酸的衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于氨硫脲(TB1)，弱殺菌劑，作用機(jī)制尚不明確，可能對肽類合成具抑制作用。本品對結(jié)核菌的作用取決于感染部位的藥物濃度，低濃度時僅具抑菌作用，高濃度具殺菌作用。

　　⒊阿米卡星(丁胺卡那霉素，amikacin，AMK，AK)：屬于氨基糖苷類藥物，在試管中對結(jié)核菌是一種高效殺菌藥。AMK的作用機(jī)制是與30S亞單位核糖體結(jié)合，干擾蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生抗菌作用。對耐SM的菌株仍然有效。

　�、淳砬�霉素(capreomycin CPM)：CPM是從卷曲鏈霉菌屬中獲得的一種殺菌劑，為多肽復(fù)合物，是有效的抗結(jié)核藥物，對耐SM、卡那霉素(KM)或AMK的細(xì)菌仍然有效。作用機(jī)制與氨基糖苷類藥物相同。

　　⒌利福噴汀(環(huán)戊哌利福霉素，rifapentine， DL473， RPE， RPT)：利福類藥物，作用機(jī)制與RFP相同。試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍，在小鼠體內(nèi)的抗結(jié)核作用也優(yōu)于RFP，消除半衰期時間亦較RFP延長4～5倍。所以，RPE是一種高效、長效抗結(jié)核藥物。

　�、独�福布汀(rifabutin，RFB，RBU)：利福類藥物，作用機(jī)制與RFP相同，是由S類利福霉素衍生而來的半合成的抗生素。耐RFP的結(jié)核菌可能同時耐RBU，但有研究結(jié)果表明，耐RFP結(jié)核菌對本品仍有31%的敏感度。

　　氟喹諾酮類藥物在肺結(jié)核治療中的應(yīng)用

　　第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分枝桿菌活性，氟喹諾酮類藥物的主要優(yōu)點(diǎn)是易經(jīng)胃腸道吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，不良反應(yīng)相對較小，適合于長程給藥。這類化合物通過抑制結(jié)核菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡。目前國內(nèi)較常用于肺結(jié)核治療的氟喹諾酮類藥物主要有氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)、左氧氟沙星(levofloxacin，LVFX)、加替沙星 (gatifloxacin， GAFX)和莫西沙星(moxifloxacin， MXFX)等，效果上以MXFX和GAFX最佳，然后依次為LVFX和OFLX。此外，還有抗結(jié)核療效與OFLX相似的環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,CPFX)(MIC約0.5～2μg/ml)和療效可與MXFX和GAFX相媲美的司氟沙星 (sparfloxacin, SPFX)。但CPFX胃腸吸收差，生物利用度只有50%～70%，體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于OFLX，且有研究證明，該藥在試管內(nèi)和RFP有拮抗作用，與茶堿類藥物同時使用時，易使后者在體內(nèi)蓄積;光敏反應(yīng)則限制了SPFX的應(yīng)用。如此種種，使得CPFX和SPFX在抗結(jié)核治療的使用中并不廣泛。

　　國外發(fā)達(dá)國家已將氟喹諾酮類藥物用于各種類型的肺結(jié)核，根據(jù)我國的實(shí)際，氟喹諾酮類藥物主要用于以下幾種情況：

　　①耐藥肺結(jié)核，尤其是耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB);

　　②肺結(jié)核病人因種種原因不能耐受傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物者�？紤]到氟喹諾酮類藥物間的交叉耐藥性，只要條件許可，氟喹諾酮類藥物可用至最高級，以求達(dá)到最佳的抗結(jié)核效果，對于MDR-PTB尤應(yīng)如此。

　　復(fù)合制劑

　　復(fù)合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑以及物理組合和化學(xué)組合等多種形式，一般是兩藥復(fù)合，也有三藥復(fù)合的情況。物理組合的復(fù)合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應(yīng)，目的是提高病人的依從性。化學(xué)組合的復(fù)合制劑不僅可提高依從性，也能起到增進(jìn)藥物療效的作用。

　�、惫潭▌┝繌�(fù)合制劑(Fixed Dose Combination，F(xiàn)DC)

　　屬于物理組合的復(fù)合制劑，是根據(jù)化療方案的要求將幾種不同的抗結(jié)核藥物按一定劑量配方制成復(fù)合的抗結(jié)核藥片或膠囊，有利于病人的治療管理、提高病人的用藥依從性、防止單一藥物治療結(jié)核病的現(xiàn)象發(fā)生。常用的有FRP、INH、PZA固定劑量復(fù)合制劑和RFP、INH固定劑量復(fù)合制劑。

　�、矚⒕鷦�+增效劑的復(fù)合制劑

　　例如利用脂質(zhì)體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細(xì)胞內(nèi)的濃度，以增進(jìn)療效。文獻(xiàn)早已報道了脂質(zhì)體包埋的INH和RFP對鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素(Tuftsin)的RFP脂質(zhì)體治療實(shí)驗(yàn)鼠結(jié)核病，使小鼠肺臟活菌數(shù)下降的效果明顯強(qiáng)于游離RFP。