第二十四章 合成抗菌藥

　　第一節(jié) 喹諾酮類

　　喹諾酮類(quinolones)藥物是指含有4-喹諾酮類母核的合成抗菌藥物，屬于靜止期殺菌劑，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、組織濃度高、口服吸收好、與其他常用抗菌藥無交叉耐藥性、抗菌后效應(yīng)較長、不良反應(yīng)相對較少等特點(diǎn)，已成為臨床治療細(xì)菌感染性疾病的重要藥物。按問世先后可分為四代：第一代是1962年合成的萘啶酸(nalidixic acid)，因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰;第二代是1973年合成的吡哌酸(pipemidic acid)等，主要用于革蘭陰性菌引起的泌尿道和消化道感染;第三代是20世紀(jì)80年代以來問世的氟喹諾酮類(fluoroquinolones)，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、司帕沙星等;有文獻(xiàn)將20世紀(jì)90年代后期至今生產(chǎn)的氟喹諾酮類稱為第四代，如莫西沙星、吉米沙星(gemifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)等。第三代和第四代是當(dāng)前臨床上治療細(xì)菌感染性疾患非常重要的藥物。

　　一、喹諾酮類藥物概述

　　喹諾酮類是以4-喹諾酮(或稱為吡酮酸)為基本結(jié)構(gòu)的人工合成藥物，在N1、C3、C6、C7、C8引入不同基團(tuán)可形成不同藥物。

　　【體內(nèi)過程】

　　1.吸收 大部分喹諾酮類藥口服吸收迅速而完全，血藥峰濃度相對較高，除諾氟沙星和環(huán)丙沙星外，其余藥物的吸收均達(dá)給藥量的80%-100%。喹諾酮類可螯合二價(jià)、三價(jià)金屬陽離子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等，因而不能與含有這些離子的食品和藥物同服。

　　2.分布 喹諾酮類藥血漿蛋白結(jié)合率低，組織和體液中分布廣泛，在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內(nèi)膜的藥物濃度高于血藥濃度。培氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星可通過正常或炎癥腦膜進(jìn)入腦脊液達(dá)到有效治療濃度。左氧氟沙星具有較強(qiáng)穿透性，可在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到有效治療濃度。

　　3.代謝與排泄 喹諾酮類藥少量在肝臟代謝或經(jīng)糞便排出，大多數(shù)主要是以原形經(jīng)腎臟排出。培氟沙星、諾氟沙星和環(huán)丙沙星尿中排出量較少，可在尿中長時(shí)間維持殺菌水平，其余藥物則有50%-90%自尿液排出。氧氟沙星和環(huán)丙沙星在膽汁中的濃度可遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過血藥濃度。t1/2以氟羅沙星最長，可達(dá)13h，諾氟沙星和環(huán)丙沙星則相對較短。

　　【藥理作用】喹諾酮類是殺菌劑，對靜止期和生長繁殖期細(xì)菌均有明顯作用。即使血藥濃度已降低到無法檢測水平，仍在2-6h內(nèi)對某些細(xì)菌有明顯抑制作用，說明有明顯抗菌后效應(yīng)。

　　第一代抗菌作用弱，已被淘汰。

　　第二代抗菌譜窄，僅對革蘭陰性菌有效，對銅綠假單胞菌活性較低，口服易吸收，但血藥濃度低，尿中濃度高，可用于泌尿道和消化道感染。

　　第三代除對革蘭陰性菌，如大腸桿菌、變形桿菌、傷寒桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬的部分菌株等作用進(jìn)一步增強(qiáng)外，對銅綠假單胞菌也有效，且抗菌譜擴(kuò)大到金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等革蘭陽性球菌、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌及結(jié)核桿菌。

　　第四代在第三代的基礎(chǔ)上，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，對部分厭氧菌、革蘭陽性菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，并具有明顯抗菌后效應(yīng)。

　　目前認(rèn)為喹諾酮類藥的抗菌機(jī)制主要是抑制細(xì)菌的DNA回旋酶(DNA gyrase)，從而干擾細(xì)菌的DNA復(fù)制。DNA回旋酶是2個(gè)A亞基和2個(gè)B亞基組成的四聚體，A亞基先將正超螺旋后鏈切開缺口，B亞基結(jié)合ATP并催化其水解，使DNA的前鏈經(jīng)缺口后移，A亞基再將此切口封閉，形成DNA負(fù)超螺旋。喹諾酮類藥物則作用于DNA回旋酶A亞基，通過抑制其切口和封口功能而阻礙細(xì)菌DNA合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡(如圖35-2)。

　　近年來的研究還表明：①此類藥物的作用靶位除細(xì)菌DNA回旋酶外，還包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ(topoisomerase Ⅳ)。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ主要負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制(如圖)。②在革蘭陽性菌中，喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ;在革蘭陰性菌中主要影響DNA回旋酶。③另有研究認(rèn)為喹諾酮類還可能與抑制細(xì)菌RNA和蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)菌體DNA錯(cuò)誤復(fù)制等有關(guān)。

　　【耐藥性】細(xì)菌對喹諾酮類天然耐藥率極低，但后天耐藥卻發(fā)展很快，該類藥物之間有交叉耐藥性。臨床常見的耐藥菌包括銅綠假單胞菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌等，其耐藥性與gyr A基因突變導(dǎo)致DNA回旋酶A亞基與藥物的親和力下降有關(guān)。

　　【臨床應(yīng)用】目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強(qiáng)、毒性低的第三代產(chǎn)品。

　　1.泌尿生殖道感染 用于多種細(xì)菌如腸球菌屬、銅綠假單胞菌和許多腸桿菌科的細(xì)菌等引起的單純性、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、尿道炎和宮頸炎。

　　2.腸道感染 治療多種細(xì)菌如彎曲菌屬、志賀菌屬和沙門菌屬導(dǎo)致的腹瀉、胃腸炎和細(xì)菌性痢疾，也可有效治療耐藥菌株傷寒、副傷寒和其他沙門菌屬感染及大腸桿菌引起的旅行性腹瀉。

　　3.呼吸道感染 常用于肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、他莫拉菌引起的支氣管炎和鼻竇炎，包括克雷伯菌屬、大腸桿菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌所致的肺炎和支氣管感染�？商娲�大環(huán)內(nèi)酯類抗生素用于嗜肺軍團(tuán)菌和其他軍團(tuán)菌所致的感染。左氧氟沙星可有效治療肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌屬或肺炎支原體引起的肺炎。

　　4.骨骼系統(tǒng)感染 用于革蘭陰性桿菌所致的骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染。

　　5.皮膚軟組織感染 用于革蘭陰性桿菌所致的五官科和外科傷口感染。

　　6.其他 培氟沙星治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗血癥;也可作為β內(nèi)酰胺類治療全身性感染的替代藥。

　　【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)均較輕，能被大多數(shù)患者所耐受。

　　1.胃腸道反應(yīng) 最常見味覺異常、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及便秘等，常與劑量有關(guān)。

　　2.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 表現(xiàn)為頭暈、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安等，以失眠最多見;嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生復(fù)視、色視、抽搐、神志改變等中樞神經(jīng)和幻覺、幻視等精神癥狀，但極少見。劑量過大、有精神病或癲癇病史、與茶堿或NSAID合用易出現(xiàn)，產(chǎn)生機(jī)制可能與喹諾酮類抑制中樞抑制介質(zhì)GABA與其受體結(jié)合有關(guān)，因此，不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病史(尤其是有癲癇病史)的患者。

　　3.過敏反應(yīng) 發(fā)生率0.6%�？沙霈F(xiàn)血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢、皮疹等過敏癥狀;偶見過敏性休克;個(gè)別出現(xiàn)光敏性皮炎，以服用洛美沙星最為多見。用藥期間應(yīng)避免陽光直射。

　　4.軟骨損害 幼年動物用藥后負(fù)重關(guān)節(jié)有損傷，臨床發(fā)現(xiàn)兒童用藥后可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和水腫，所以不宜用于兒童和孕婦。

　　5.其他 少數(shù)患者有肌無力、肌肉疼痛、肝腎損害等，停藥后可恢復(fù)。藥物可經(jīng)乳汁分泌，用藥期間暫停哺乳。

　　【藥物相互作用】①抑制咖啡因、口服抗凝血藥和茶堿類在肝臟的代謝，同服時(shí)可增加它們的血藥濃度而引起不良反應(yīng)。②與含鈣、鎂、鋁等金屬離子藥物和抗酸藥合用會減少其從腸道吸收，應(yīng)避免同服。③與茶堿或非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥同用，可增加中樞的毒性反應(yīng)。兒童、孕婦、哺乳婦女、精神病或癲癇病史者不宜使用。

　　二、常用喹諾酮類藥物

　　諾氟沙星

　　諾氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)是第一個(gè)氟喹諾酮類藥物，對大多數(shù)革蘭陰性桿菌的抗菌活性與氧氟沙星相似，對金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌屬等革蘭陰性菌及厭氧菌作用不如氧氟沙星和環(huán)丙沙星�？诜�易受食物影響，空腹比飯后服藥的血藥濃度高2-3倍。在糞便排出量最高可達(dá)給藥量的53%，t1/2為3-4h，在腎臟和前列腺中的藥物濃度可分別高達(dá)血藥濃度的6.6倍和7.7倍，在膽汁中的濃度也明顯高于血藥濃度。主要用于腸道和泌尿生殖道敏感菌感染，效果良好;對無并發(fā)癥的急性淋病有效;治療呼吸道、皮膚、軟組織及眼等部位的感染，療效一般。

　　環(huán)丙沙星

　　環(huán)丙沙星(ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸)口服吸收較快，但不完全。膽汁中的濃度可超過血藥濃度，當(dāng)腦膜炎癥時(shí)可進(jìn)入腦脊液并達(dá)有效血藥濃度。t1/2為3.3-5.8h。對革蘭陰性桿菌的體外抗菌活性是目前臨床應(yīng)用的氟喹諾酮類藥物中最高的，其對銅綠假單胞菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌及流感桿菌的抗菌活性也高于其他同類藥物;對某些耐氨基糖苷類及第三代頭孢菌素類的耐藥菌株仍有抗菌活性。主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)、腹腔及皮膚軟組織等感染。常見胃腸道反應(yīng)，也有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，偶見變態(tài)反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛或一過性氨基轉(zhuǎn)移酶升高。靜脈滴注時(shí)血管局部有刺激反應(yīng)。

　　左氧氟沙星

　　左氧氟沙星(levofloxacin，可樂必妥)是氧氟沙星的左旋體，抗菌活性比氧氟沙星強(qiáng)2倍，臨床用量為氧氟沙星的1/2，其水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。對葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性是環(huán)丙沙星的2-4倍，對厭氧菌的抗菌活性是環(huán)丙沙星的4倍，對腸桿菌科的抗菌活性與環(huán)丙沙星相當(dāng)。除對臨床常見的革蘭陽性和革蘭陰性致病菌抗菌活性極強(qiáng)外，對支原體、衣原體及軍團(tuán)菌也有較強(qiáng)的殺滅作用。最突出的特點(diǎn)是不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于氧氟沙星，是目前氟喹諾酮類藥物中最小的。

　　洛美沙星

　　洛美沙星(lomefloxacin，羅氟沙星)含2個(gè)氟原子，口服吸收完全，70%以原形從尿排出，t1/2長達(dá)7h以上，對繁殖期細(xì)菌和蛋白質(zhì)合成抑制期細(xì)菌均顯示迅速殺菌作用，并具有明顯的抗菌后效應(yīng)。高敏菌有腸桿菌科的大多數(shù)菌屬、奈瑟球菌屬及軍團(tuán)菌;中度敏感菌包括假單胞菌屬和不動桿菌屬;對葡萄球菌屬具有較強(qiáng)抗菌活性，對衣原體、支原體、結(jié)核桿菌等也有作用。主要用于治療敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚、軟組織和骨組織感染。不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、變態(tài)反應(yīng)等。在所有氟喹諾酮類藥物中洛美沙星最易發(fā)生光敏反應(yīng)，其發(fā)生率隨用藥時(shí)間延長而增高。

　　氟羅沙星

　　氟羅沙星(fleroxacin，多氟沙星)含3個(gè)氟原子，對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌、分枝桿菌、厭氧菌、支原體、衣原體均具有強(qiáng)大抗菌活性。口服吸收完全，絕對生物利用度接近100%。50%-70%以原形藥物從尿中排出，t1/2長達(dá)10h以上，可每日給藥1次。主要治療敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸道及皮膚軟組織感染。不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，個(gè)別患者出現(xiàn)光敏反應(yīng)。

　　司帕沙星

　　司帕沙星(sparfloxacin，斯帕沙星、司氟沙星)是長效品種，t1/2為17.6h，可每日給藥1次。具有強(qiáng)大的穿透力，可迅速進(jìn)入多種組織和體液，腦脊液中也可達(dá)到血藥濃度的24%。以原形經(jīng)膽汁排泄。對葡萄球菌和鏈球菌等革蘭陽性球菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體和支原體的作用明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星，對革蘭陰性菌和軍團(tuán)菌作用與環(huán)丙沙星相似，對這些菌的抗菌活性高于諾氟沙星和氧氟沙星。

　　莫西沙星

　　莫西沙星(moxifloxacin)于1999年批準(zhǔn)用于臨床，有文獻(xiàn)稱為第四代喹諾酮類藥物�？诜�吸收率為90%，體內(nèi)分布較環(huán)丙沙星廣，t1/2為12-15h。對多數(shù)陽性和陰性菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體和支原體作用強(qiáng);對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、支原體和衣原體作用明顯強(qiáng)于環(huán)丙沙星;對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌作用超過司氟沙星。用于治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織感染。不良反應(yīng)少，至今未見嚴(yán)重過敏反應(yīng)，幾乎沒有光敏反應(yīng)。