第一節(jié) 阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥

　　阿片(opium)

　　又名鴉片

　　阿片的研究歷史

　　1) 公元前16世紀埃及的草紙文對鴉片已有記載，可能是鴉片的最早文字記載。

　　2) 公元前130～63年，“theriaca”中含有阿片。

　　3) 公元1世紀，羅馬學者的《百科全書》中記載阿片為止痛劑。

　　4) 10～11世紀，阿拉伯醫(yī)學家了解了阿片的麻醉用途(鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜)。

　　5) 16世紀，阿片在歐洲已被人們廣泛應用，“鴉片酊”即為當時用于治療腹瀉的阿片制劑。

　　6) 18世紀以后，“復方樟腦酊”、“棕色合劑”在臨床中發(fā)揮重要的作用，用于止瀉止咳同時，吸鴉片開始在東方流行。

　　7) 19世紀開始，對阿片的主要成分進行開發(fā)。

　　阿片的化學成分

　　20多種生物堿分兩大類：

　　阿片類生物堿的化學結構及構效關系

　　【阿片類的作用機制研究歷史】

　　一、作用機制的研究歷史

　　① 1915年：烯丙基去甲可待因可防止或消除嗎啡或海洛英引起的呼吸抑制;

　�、� 1940年：烯丙嗎啡有較強的對抗嗎啡作用，可促進阿片成癮者的戒斷癥狀;

　　③ 1940年以后：環(huán)丁甲二氫嗎喃、布普林諾啡、鎮(zhèn)痛新等進入臨床;

　�、� 1963年：我國發(fā)現(xiàn)morphine的鎮(zhèn)痛部位在第三腦室周圍;

　　⑤ 1967年，設想腦內有阿片受體

　�、� 1973年：證明腦內、脊髓內存在阿片受體;

　�、� 1975年：從豬腦中分離出兩種腦啡肽，其在腦內的分布與阿片受體一致;

　�、� 1993年：阿片受體分子克隆成功;

　　阿片受體的分布

　�、� 與痛覺整合及感受有關的部位：脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質區(qū)的阿片受體;

　　② 情緒及精神活動(新快、成癮的作用部位)：邊緣系統(tǒng)及藍斑核阿片受體;

　　③ 咳嗽反射、呼吸中樞和交感中樞：延髓的孤束核;

　　④ 縮瞳有關部位：中腦蓋前核;

　�、� 胃腸活動(惡心、嘔吐反射)：腦干極后區(qū)、孤束核、迷走神經(jīng)背核;

　�、� 腸肌也存在阿片受體。

　　在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在3種亞型，即μ、κ、δ(σ)。

　　嗎啡的主要藥理效應如鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、縮瞳、欣快以及依賴性等主要由μ受體介導。

　　【藥理作用】

　　一. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

　　1. 鎮(zhèn)痛

　�、� 作用強，最有效;

　　② 選擇性高，在鎮(zhèn)痛的同時意識清楚，聽覺、視覺及觸覺等不受影響;

　�、� 具有明顯的鎮(zhèn)靜作用;

　�、� 有 欣快感 ;

　　【藥理作用】

　　2. 鎮(zhèn)靜

　　3. 嗜睡、精神朦朧、理智障礙等;

　　4. 環(huán)境安靜情況下易入睡，但容易喚醒。

　　5. 呼吸抑制

　　6. 治療量的morphine就有呼吸抑制作用;

　　7. 表現(xiàn)為呼吸頻率下降，潮氣量下降，每分通氣量下降;

　　8. 呼吸抑制是morphine中毒致死的主要原因;

　　【藥理作用】

　　4. 鎮(zhèn)咳

　　特點 ：鎮(zhèn)咳作用強，對多種原因引起的咳嗽都有效。

　　5. 其他：縮瞳(針尖樣瞳孔);惡心、嘔吐

　　【藥理作用】

　　二. 平滑肌興奮

　　【藥理作用】

　　三. 心血管

　　特點：

　�、� 治療量對心率、心律和心收縮力無影響，但可抑制血管平滑肌，對某些個體可引起體位性低血壓;

　�、� 較大劑量靜脈注射使臥位病人的血壓下降;

　�、� 更大劑量可出現(xiàn)心動過速，由于morphine可引起組胺釋放和抑制血管運動中樞所致;

　�、� 升高顱內壓，由于呼吸抑制，CO2潴留，腦血管擴張。

　　【臨床應用】

　　1. 鎮(zhèn)痛：

　�、� 主要用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛，如嚴重創(chuàng)傷、燒傷、癌癥等;

　�、� 心肌梗塞引起的劇痛，血壓正常者可用，機理是：鎮(zhèn)靜和擴血管。

　　③ 嚴重絞痛(腎絞痛、膽絞痛)需要合用阿托品類解痙藥。

　　2 心源性哮喘*(配合強心苷、呋塞米、氨茶堿)

　　1 止瀉：常用阿片酊或復方樟腦酊。

　　【不良反應】

　　1. 治療量時發(fā)生的一般不良反應包括：惡心、嘔吐、膽絞痛、便秘、排尿困難、嗜睡、眩暈及呼吸抑制;

　　2. 耐受性和成癮：

　　l 耐受性

　　l 成癮

　　l 戒斷癥狀：煩躁，失眠，打呵欠，流淚流涕，肌肉震顫，嘔吐，腹痛，虛脫甚至休克 。

　　【成癮的治療】

　　藥物替代療法

　　• 美沙酮

　　• 二氫唉托啡

　　• 美沙酮和二氫唉托啡聯(lián)合治療或序貫交替使用。

　　• 可樂定

　　【急性中毒】

　　• 表現(xiàn)：昏迷、瞳孔極度縮小，呼吸抑制、血壓下降、紫紺、尿少、體溫下降，死于呼吸麻痹。

　　• 治療：人工呼吸、給氧、注射納洛酮

　　【禁忌癥】

　　• 禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛;

　　• 禁用于支氣管哮喘及肺心病患者;

　　• 禁用于顱內壓增高的患者;

　　可待因(codeine)

　　• 可待因的鎮(zhèn)痛作用僅嗎啡的1/12;鎮(zhèn)咳作用為其1/4;

　　• 生物利用度高，持續(xù)時間與嗎啡相似;

　　• 鎮(zhèn)靜作用不明顯;

　　• 欣快感及成癮性弱于嗎啡;

　　• 在鎮(zhèn)靜劑量下，對呼吸中樞抑制作用較輕;

　　• 無明顯的便秘、尿潴留及體位性低血壓的副作用;

　　• 可待因為典型的中樞鎮(zhèn)咳藥;