第七章 抗過敏藥

　　抗組胺類抗過敏藥物分為第一代抗組胺藥物、第二代抗組胺藥物和第三代抗組胺藥物。

　　第一代抗組胺藥：苯海拉明、撲爾敏和異丙嗪等為代表的第一代抗組胺藥物因具有較強(qiáng)的中樞神經(jīng)抑制作用而逐漸被無鎮(zhèn)靜作用或鎮(zhèn)靜作用輕微的第二代抗組胺藥物所取代。

　　而部分第二代抗組胺藥物由于發(fā)現(xiàn)有較明顯的心臟毒性而逐漸減少使用(如特非那丁、阿司米唑等)。

　　非索非那丁、左旋西替利嗪等第三代抗組胺藥物已經(jīng)問世。

　　目前在世界范圍內(nèi)進(jìn)入臨床使用的第二代抗組胺類抗過敏藥物已達(dá)20余種，而第三代僅僅數(shù)種。第二代和第三代抗組胺藥物中的大多數(shù)可兼用于過敏性哮喘的防治。我國目于氯雷他定和西替利嗪的副作用，加上1999年上市的非索非那丁和2002年上市左旋西前臨床使用的抗過敏藥僅有10余種，主要為第二代抗組胺藥物。由替利嗪的臨床療效與上述兩種藥物相似，而安全性更大，副作用更少，所以氯雷他定和西替利嗪的應(yīng)用逐年減少。

　　而非索非那丁和左旋西替利嗪已成為世界抗過敏藥物市場(chǎng)銷售量增長最快的藥物，約占市場(chǎng)份額的30%左右，因此這兩種藥物將成為世界范圍今后幾年內(nèi)使用更為廣泛的抗過敏藥物。此外近年來上市的氯雷他定的換代產(chǎn)品desloratadine (Clarinex)已進(jìn)入30多個(gè)國家的臨床，并且已經(jīng)進(jìn)入我國市場(chǎng)，雖然該藥目前仍然沒有獲得FDA的批準(zhǔn)，但是進(jìn)入我國市場(chǎng)的第一個(gè)第三代抗過敏藥物，所以在我國有潛在的巨大市場(chǎng)。

　　西替利嗪的換代產(chǎn)品乙氟利嗪(Efletirizine )也已完成三期臨床試驗(yàn)而開始進(jìn)入臨床。本節(jié)將主要介紹這些具有抗組胺性質(zhì)的第二代和第三代抗過敏藥物。

　　一、非索非那丁(Fexofenadine)

　　【商品名】太非;Telfast 120;Telfast 180，Allegra，

　　【異名】MDL16455

　　【性狀】本品為白色結(jié)晶狀粉末，無臭無味，幾乎難溶于水，極易溶于氯仿，亦溶于乙醇和丙酮，幾乎不溶于水，熔點(diǎn)為147-151℃。

　　【體內(nèi) 過程】非索非那丁口服吸收良好，吸收較為迅速，口服0.5-1小時(shí)出現(xiàn)抗組胺作用，1-3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，平均為1.3 h。半衰期為11-15小時(shí)，平均為14.4 h，蛋白結(jié)合率60%～70%(主要是α1酸性糖蛋白)。療效可持續(xù)約18-24小時(shí)，因此可每日1次給藥。吸收后非索非那丁和血漿蛋白廣泛結(jié)合, 結(jié)合率高達(dá)95%。已證實(shí)非索非那丁不需通過肝臟的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)的CYP酶代謝。本品不透過血腦屏障。

　　【藥理機(jī)制】初期研究發(fā)現(xiàn)特非那丁不僅本身有藥理作用，其代謝產(chǎn)物仍具有藥理活性，如直接用其治療過敏反應(yīng)，可免受藥酶代謝而消除對(duì)人體的心臟毒性，就是根據(jù)特非那丁的這個(gè)特性，在1995年德國hoechest marion roussel 藥廠最先研究開發(fā)了特非那丁的活性代謝產(chǎn)物——非索非那丁，并于1997年獲FDA批準(zhǔn)，由于該藥沒有心臟毒副作用，被某些學(xué)者認(rèn)為是高效、長效、低毒特點(diǎn)的第三代抗組胺藥物。非索非那丁在哮喘病治療中的作用可能與以下機(jī)制有關(guān)：

　　1、直接拮抗H1受體的作用;

　　2、對(duì)粘附分子的活性：研究發(fā)現(xiàn)非索非那丁通過抑制粘附分子的表達(dá)和趨化因子的活性來減少氣道內(nèi)炎性細(xì)胞的聚集和浸潤，可以顯著減少體內(nèi)ICAM-1的表達(dá)，從而抑制炎性細(xì)胞向炎癥組織的趨化，即使藥物濃度低至10～10mol/L，也可顯著降低從季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者鼻上皮細(xì)胞釋放白介素-8和可溶性ICAM-1的水平。

　　3、穩(wěn)定炎性細(xì)胞活性：通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性來抑制氣道內(nèi)炎性細(xì)胞的釋放活性，包括穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜來減少組胺、白細(xì)胞三烯等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生;通過抑制嗜酸細(xì)胞活性來減少氣道上皮毒性蛋白和炎性介質(zhì)的釋放;抑制淋巴細(xì)胞的活性來減少TH2細(xì)胞因子的活性等;

　　4、拮抗其他炎性介質(zhì)的活性：如拮抗白細(xì)胞三烯、血小板激活因子和5-羥色胺的作用;

　　5、氣道效應(yīng)：非索非那丁可以增強(qiáng)β2-受體激動(dòng)劑的支氣管舒張作用，可抑制吸入變應(yīng)原誘發(fā)的致敏豚鼠的支氣管痙攣，并可以降低吸入乙酰甲膽堿引起的氣道高反應(yīng)性，而對(duì)氣道內(nèi)的嗜酸細(xì)胞沒有影響。

　　【臨床應(yīng)用】

　　非索非那丁由Aventis公司生產(chǎn)，其在世界市場(chǎng)上的銷售份額已占所有抗過敏藥物的40%左右。臨床研究表明非索非那丁有較強(qiáng)的支氣管解痙效應(yīng)，單次口服非索非那丁180mg可以產(chǎn)生比吸入色甘酸鈉氣霧劑大3-5倍的氣道保護(hù)效應(yīng)。臨床研究證實(shí)，連續(xù)口服非索非那丁四周后，哮喘患者在癥狀評(píng)分、支氣管解痙劑的用量、肺通氣功能指標(biāo)和氣道反應(yīng)性等方面均有顯著改善，同時(shí)可以顯著改善過敏性鼻炎的臨床癥狀。以生活質(zhì)量改善作為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)1 948例季節(jié)性過敏性鼻炎服用60 mg，每日一次，結(jié)果表明非索非那丁不僅可以顯著改善鼻部癥狀，而且還能提高患者的生活質(zhì)量。目前非索非那丁已成為歐美各國治療過敏性鼻炎、過敏性皮膚病和過敏性哮喘等過敏性疾病的主要藥物。另外，由于近年來發(fā)現(xiàn)第二代抗組胺藥物有配伍禁忌,且有一定的心臟毒副作用，而非索非那丁沒有發(fā)現(xiàn)心臟毒性，上市后短短兩年，在美國市場(chǎng)的使用量已上升為第二大品種并保持強(qiáng)勁增長勢(shì)頭。

　　【用法和劑量】有片劑、膠囊、混懸液三種劑型，用于過敏性鼻炎的臨床推薦口服劑量為120mg，一日一次，或60mg每日2次;用于皮膚過敏疾病180mg一日一次;為預(yù)防夜間或清晨哮喘發(fā)作，睡前可頓服120-180mg/次�；鞈乙簽�5ml，含非索非那丁30mg。含本品60 mg和鹽酸偽麻黃堿120 mg的Allegra D已在美國上市，主要用于12歲以上伴有鼻塞等鼻部癥狀的感冒患者。

　　【副作用】動(dòng)物放射標(biāo)記試驗(yàn)證實(shí)非索非那丁不通過血腦屏障，因而沒有嗜睡和困倦等副作用。常規(guī)臨床推薦劑量的常見副作用有口干、頭暈，偶有頭痛和惡心等，停藥后可很快消失。由于非索非那丁對(duì)H1受體有較高的選擇性，對(duì)H2受體影響很小，因此無抗組胺類抗過敏藥物通常的影響胃酸分泌作用，也無抗膽堿作用和α1-受體阻滯作用。

　　【安全性】動(dòng)物試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)非索非那丁有心臟毒性，分別給狗和兔子高于成人常規(guī)口服劑量(60 mg,bid)的28倍和63倍,也沒有延長QTc。臨床試驗(yàn)也證實(shí)即使大劑量口服非索非那丁也不誘發(fā)心率失常，這是非索非那丁區(qū)別于其他抗組胺藥物的最大特點(diǎn)。臨床試驗(yàn)60 mg/次,bid，療程6個(gè)月，或240 mg/次,qd,療程12個(gè)月，未見QTc明顯延長。對(duì)非索非那丁誘致人體的心律失常試驗(yàn)表明，能阻滯心臟鉀通道所需的藥物濃度是特非那丁的500倍以上，這是非索非那丁心臟毒性很低的主要原因。

　　【注意事項(xiàng)】

　　1.妊娠期和哺乳期婦女應(yīng)慎用，F(xiàn)DA將非索那丁劃為孕婦用藥中較不安全的C類。

　　2.對(duì)本化合物或活性成分過敏者慎用。

　　二、左旋西替利嗪(levocetirizine)

　　【商品名】Xyral、迪皿

　　【體內(nèi)過程】左旋西替利嗪是西替利嗪的左旋體，口服吸收入血后與血漿蛋白的結(jié)合率高，口服左旋西替利嗪1小時(shí)后的作用較明顯，持續(xù)時(shí)間分別達(dá)24.4小時(shí)，服藥后6小時(shí)內(nèi)的藥效達(dá)峰值。藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，由兩種等量對(duì)映結(jié)構(gòu)體組成的外消旋西替利嗪在體內(nèi)的代謝無需經(jīng)過肝臟，口服左旋西替利嗪4小時(shí)和8小時(shí)后血漿濃度幾乎是右旋西替利嗪的兩倍，其代謝產(chǎn)物主要從尿液排出，口服32小時(shí)后50%-60%的藥物經(jīng)尿液排泄，少量隨糞便排出。

　　【藥理機(jī)制】左旋西替利嗪由比利時(shí)UCB公司開發(fā)的，與非索非那定、desloratadine 、乙氟利嗪等被列為第三代抗過敏藥物，由于是西替利嗪的左旋體，所以藥理作用與西替利嗪相似，但副作用更少，西替利嗪有輕度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，研究表明西替利嗪的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用主要是其右旋體與腦內(nèi)相關(guān)受體有一定親合性有關(guān)，所以西替利嗪的單一光學(xué)異構(gòu)體——左旋西替利嗪巧妙地避免了西替利嗪的鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，但抗組胺活性仍與西替利嗪相似。左旋西替利嗪抗過敏作用強(qiáng)于其它抗過敏藥物是因?yàn)槠渌幚頇C(jī)制較為廣泛，除具有較強(qiáng)的拮抗H1受體作用外，還具有其它的抗變態(tài)反應(yīng)機(jī)制，與哮喘病相關(guān)的藥理機(jī)制包括抑制氣道內(nèi)以嗜酸細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞的聚集和浸潤、抑制肥大/嗜堿細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng)、抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)和增強(qiáng)β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的支氣管擴(kuò)張作用等。

　　為了研究西替利嗪對(duì)映結(jié)構(gòu)體的療效，在健康成人志愿者中采用了西替利嗪、左旋西替利嗪和右旋西替利嗪(Ucb28557)對(duì)組胺導(dǎo)致的皮膚過敏反應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)、雙盲和交叉試驗(yàn)，結(jié)果表明西替利嗪和左旋西替利嗪對(duì)組胺誘發(fā)的皮膚疹塊和潮紅有顯著的抑制作用，2.5mg左旋西替利嗪抗組胺活性優(yōu)于5mg西替利嗪，提示左旋西替利嗪的療效優(yōu)于西替利嗪，而另一對(duì)映體右旋西替利嗪沒有顯示拮抗H1受體的藥效。

　　【臨床應(yīng)用】左旋西替利嗪于2001年2月上市,為第三代抗組胺藥，是第二代抗組胺藥西替利嗪的單一光學(xué)異構(gòu)體，主要用于治療呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼睛等處的過敏性疾病，如過敏性鼻結(jié)膜炎、過敏性皮膚病、過敏性哮喘等，具有作用起效快、效應(yīng)強(qiáng)而持久和副作用少的優(yōu)點(diǎn)。

　　【用法和劑量】臨床常用劑量成人為5mg，每日一次。

　　【副作用】無鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用;未發(fā)現(xiàn)第二代抗組胺藥物(如特非那定、阿斯咪唑等)所具有的致心律失常作用。

　　【注意事項(xiàng)】適用人群廣泛，可用于妊娠期和哺乳期婦女，美國FDA將之劃定為孕婦用藥的B類(比較安全)，臨床用于兒童(包括嬰兒)也是安全的。

　　三、地氯雷他定(Desloratadine)

　　【商品名】恩理思;芙必叮;Calrinex;Neoclarityn ;Aerius

　　【異名】DescarboethoxyIoratadine ;NEW 2001;脫羧氯雷他定;去氯雷他定;去乙氧基羰基氯雷他定

　　【化學(xué)名】8-氯-6，11-二氫-11-(4-哌啶亞基)-5H-苯并-[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]吡啶

　　【體內(nèi)過程】口服吸收良好,口服約3小時(shí)達(dá)血漿峰值濃度, 消除半衰期約27小時(shí)，證據(jù)表明連續(xù)給藥不會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生有臨床相關(guān)意義的藥物蓄積，沒有發(fā)現(xiàn)食物對(duì)地氯雷他定的代謝產(chǎn)生影響。

　　【藥理機(jī)制】地氯雷他定為第二代抗組胺藥氯雷他定的主要活性代謝產(chǎn)物，為長效三環(huán)類的第三代抗組胺藥，其藥理作用氯雷他定相似，但作用更強(qiáng)，副作用更少。人類口服地氯雷他定的藥效約是氯雷他定的10至20 倍，在動(dòng)物約是氯雷他定的2.5至4倍，在拮抗人類支氣管平滑肌細(xì)胞的H1 受體的作用也強(qiáng)于氯雷他定，且具有強(qiáng)極性，不易通過血腦屏障。地氯雷他定對(duì)外周神經(jīng)H1組胺受體選擇性比氯雷他定更強(qiáng)、且作用時(shí)間長。地氯雷他定無中樞神經(jīng)抑制作用，對(duì)酒精也無強(qiáng)化作用，因此對(duì)酒精引起的精神運(yùn)動(dòng)變化無易化(加強(qiáng))作用，也沒有發(fā)現(xiàn)抗膽堿作用，與氯雷他定等第二代抗組胺藥物相比，地氯雷他定對(duì)心臟無毒性作用，Schering-Plough研究所的報(bào)道指出，高劑量地氯雷他定對(duì)受試者不產(chǎn)生心血管毒副作用，在該項(xiàng)研究中，24例健康受試者口服地氯雷他定45mg/天(臨床用量的9倍)或安慰劑，連續(xù)10天，期間進(jìn)行31次心電圖監(jiān)測(cè)，QTc延長幅度不超過6.5%(或24msec)，口服地氯雷他定的受試者的最大QTc為433msec，服用安慰劑的最大QTc為429msec，PR間期①及QRS時(shí)間無差異，表明地氯雷他定對(duì)心電圖指標(biāo)無明顯影響，是一種安全有效的抗組胺藥。

　　由于地氯雷他定是氯雷他定的代謝產(chǎn)物，其藥理機(jī)制與氯雷他定相似，除可阻斷組胺與H1受體的結(jié)合外，還有其他抗炎活性包括：①抑制IgE和非IgE介導(dǎo)的嗜堿/肥大細(xì)胞合成IL-4和IL-13的能力;②嗜堿/肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞膜穩(wěn)定作用，抑制組胺、前列腺素等炎性介質(zhì)的釋放;③抑制RANTES等粘附分子的表達(dá);④阻止炎性細(xì)胞的跨內(nèi)皮運(yùn)動(dòng)和炎性細(xì)胞的趨化和浸潤等作用。因此可以認(rèn)為地氯雷他定是一種具有多途徑拮抗變應(yīng)性炎癥性質(zhì)的抗過敏藥物。

　　【臨床應(yīng)用】地氯雷他定在美國已完成Ⅲ期臨床研究，Schering-Plough公司已向FDA遞交新藥申請(qǐng)，尚未批準(zhǔn)上市，但2001年1月已經(jīng)獲歐盟EMEA批準(zhǔn)上市，我國也已經(jīng)批準(zhǔn)上市，用于成人和12歲以上兒童的季節(jié)性過敏性鼻炎和慢性蕁麻疹的治療，也可用于哮喘病的輔助治療。

　　地氯雷他定是一種迅速崩解的片劑配方，臨床可用于治療各類過敏性疾病，包括：季節(jié)性過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性皮膚病，與第一代和第二代抗組胺藥物相比，具有作用強(qiáng)、起效快、作用時(shí)間長、毒副反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)。

　　【用法和劑量】5mg/片，成人和12歲以上兒童每天5mg,雖然劑量?jī)H為氯雷他定劑量的50%，而抗組胺作用更強(qiáng)。

　　【副作用】沒有發(fā)現(xiàn)明顯的心臟毒副作用，中樞神經(jīng)抑制副作用的發(fā)生率很低，抗膽堿作用也較輕微，偶有眩暈、頭痛、疲勞和口干等。與現(xiàn)有抗組胺藥不同可與細(xì)胞色素酶抑制劑聯(lián)合使用：Schering-Plough研究所的研究報(bào)告表明地氯雷他定與細(xì)胞色素P450抑制劑如酮康唑和合用無心血管毒副作用，在該項(xiàng)研究中，24例健康受試者交叉口服地氯雷他定7.5mg qd+酮康唑200mg bid連續(xù)10天，結(jié)果顯示兩者合用對(duì)受試者最大QTc及平均最大QTc無延長，另外，酮康唑?qū)Φ芈壤姿�定的藥代�?dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯影響。地氯雷他定最常見的毒副反應(yīng)為頭痛，合用酮康唑不增加頭痛的發(fā)生率。

　　【注意事項(xiàng)】

　　1.由于對(duì)12歲以下兒童的安全性和藥效學(xué)資料尚無定論，故暫時(shí)不推薦用于12歲以下兒童;

　　2. 有嚴(yán)重肝、腎功能損害者慎用，

　　3.可從乳汁分泌,故哺乳期婦女禁用，妊娠期婦女也應(yīng)慎用