四、西替利嗪(Cetirizine)

　　【商品名】西可韋(Virlex)、賽特贊(Cetrizet)、斯特林(Ceteine)、仙特明(Zyrtec)、 疾立靜(Zirlex) 、杰捷(滴劑)、達內(nèi)、希特瑞、敏達、鹽酸西替利嗪

　　【異名】Cetirizine Hydrochloride

　　【化學(xué)名】(±)-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙酸二鹽酸鹽

　　【性狀】本藥的鹽酸鹽為白色粉末,味微苦,無其他異味。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚，熔點為225℃。

　　【體內(nèi)過程】西替利嗪口服后吸收迅速,口服10mg可在1小時左右達血漿峰值濃度,成年人的血漿峰值濃度為257微克/L,兒童為980微克/L; 西替利嗪的消除半衰期健康成年人為6.7-10.9小時,兒童為7.0小時,老年人為11.8小時,老年人的半衰期延長可能與腎功能減退有關(guān)，在腎功能不全的患者的半衰期可延長至21小時。與其他抗組胺藥物不同的是,西替利嗪口服后很少經(jīng)肝臟代謝,主要以原形從腎臟排出，給藥后的5天內(nèi)，70%的藥物從腎臟排出，僅10%的從消化道排出。

　　【藥理機制】西替利嗪是一種具有多種抗過敏機制的羥嗪代謝產(chǎn)物，是哌嗪的衍生物，分子式為C21H25CIN2O3.2HCI，分子量為461.81。 該藥以其療效顯著和副作用較少已成為第二代抗組胺藥中的主要藥物。研究已經(jīng)證實，羥嗪抗組胺作用的主要活性成份就是西替利嗪，口服羥嗪后60%的羥嗪側(cè)鏈氧化后代謝成西替利嗪,給予單次劑量的羥嗪25mg觀察證實,2小時羥嗪達血漿峰值濃度,4 小時西替利嗪達血漿峰值濃度。西替利嗪臨床上主要用于治療各種過敏性皮膚病、過敏性鼻炎和過敏性結(jié)膜炎，近年來在防治過敏性哮喘方面也取得一定效果，其可以通過多途徑阻斷Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生過程，其拮抗氣道炎癥的藥理機制主要有以下幾方面：

　　1.抗組胺作用：西替利嗪對H1受體具有高度的選擇性，對H1受體的選擇性優(yōu)于其它抗組胺藥物如特非那丁、氯雷他定、阿司米唑和撲爾敏等，具有較強的抗組胺作用。臨床研究證實西替利嗪可以強力地拮抗由吸入組胺所誘發(fā)的支氣管痙攣和降低組胺誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性，其作用強度也大于其它第二代抗組胺藥物。

　　2.抑制氣道內(nèi)炎性細胞的聚集和浸潤：20世紀(jì)80年代末，動物實驗就證實西替利嗪可以顯著抑制由吸入變應(yīng)原所導(dǎo)致的狗支氣管內(nèi)的嗜酸細胞游走和浸潤。臨床研究發(fā)現(xiàn)給予哮喘病患者西替利嗪15mg，每日兩次，8 天后可以顯著地降低由變應(yīng)原所誘發(fā)的支氣管肺泡灌洗液中嗜酸細胞的增多，從而提示西替利嗪治療過敏性哮喘的機理可能與抑制嗜酸細胞有關(guān)。研究表明西替利嗪還可抑制特應(yīng)性患者體內(nèi)T細胞的趨化活性及游走，其機理可能與選擇性抑制T細胞表面的幾種粘附分子的表達有關(guān)，這可能是西替利嗪的抑制嗜酸細胞游走和浸潤的主要作用機制。

　　3.抑制肥大細胞脫顆粒反應(yīng)：動物實驗表明西替利嗪可以抑制P物質(zhì)誘發(fā)的豚鼠肥大細胞的脫顆粒反應(yīng),近年來證實西替利嗪還可抑制IgE誘導(dǎo)的人嗜堿細胞脫顆粒反應(yīng), 西替利嗪的肥大細胞膜穩(wěn)定作用可能是其抗氣道變應(yīng)性炎癥的主要機制之一。

　　4、抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)：研究證實西替利嗪可以抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)，Wasserfallen等給予哮喘患者口服較高劑量的西替利嗪(15mg，每日兩次)，口服一周后可雙相阻斷由變應(yīng)原誘發(fā)的速發(fā)相哮喘反應(yīng)和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)。由于在慢性哮喘的研究中，遲發(fā)相哮喘反應(yīng)比速發(fā)相哮喘反應(yīng)能更加確切地反映哮喘的慢性炎癥過程，因此，西替利嗪抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)的作用提示其在拮抗氣道慢性炎癥中具有重要的作用。

　　5、增強β2-受體激動劑的支氣管擴張作用：Advenier 等通過對人類離體支氣管的研究證實， 西替利嗪可以增強β2-受體激動劑的支氣管擴張效應(yīng)。

　　【臨床應(yīng)用】自1987-1995年間有11項研究采用了隨機、雙盲、交叉試驗以及多中心方法觀察和比較了西替利嗪與其他第二代抗組胺藥物或安慰劑的作用，所有研究結(jié)果均證實西替利嗪在防治哮喘中有較好療效，其中5項以特非那丁或氯雷他定為對照,其余為安慰劑對照試驗。所有結(jié)果表明西替利嗪不僅可以顯著地改善哮喘患者的臨床癥狀和肺通氣功能，還有一項試驗結(jié)果表明西替利嗪還可降低哮喘患者對組胺的氣道高反應(yīng)性。Grantd等對186例合并過敏性鼻炎的哮喘患者進行了多中心、隨機的雙盲研究，結(jié)果證實每日口服西替利嗪10mg，一周后即可同時緩解過敏性鼻炎和過敏性哮喘的上、下呼吸道癥狀，在治療5-6周后療效更為顯著，提示采用常規(guī)劑量的西替利嗪也可以改善過敏性哮喘患者的臨床癥狀。

　　【用法和劑量】西替利嗪主要用于輕度持續(xù)性哮喘的防治，用于防治哮喘病的常用劑量成人為10-20mg，每日1次。為預(yù)防夜間哮喘發(fā)作，可在睡前一次服用10-20mg。兒童的口服劑量為2.5-5mg，每日1次，可采用西替利嗪滴劑(杰捷)。

　　【副作用】與第一代抗組胺藥物相比，西替利嗪的副作用小，安全范圍廣。許多研究對西替利嗪和特非那丁、阿司米唑的副作用進行了比較和觀察,結(jié)果證實即使每日口服60mg西替利嗪也不會對心臟QT間期產(chǎn)生影響。其副作用主要包括輕微的鎮(zhèn)靜作用、口干，偶爾出現(xiàn)頭痛和眩暈等。與其他第二代抗組胺藥物相似，近年來發(fā)現(xiàn)西替利嗪也有輕微的心臟副作用，在世界范圍僅有誘發(fā)2例心臟猝死的報導(dǎo)，明顯少于特非那丁、阿司米唑和氯雷他定，但也應(yīng)給予一定重視。

　　【注意事項】

　　1.有腎功能損害的患者應(yīng)適當(dāng)降低劑量;

　　2.可用于妊娠期和哺乳期婦女，F(xiàn)DA將西替利嗪劃為孕婦用藥的B類(較安全);

　　3.對本品成份過敏者禁用;

　　4.治療劑量下不會加強酒精的效應(yīng),但應(yīng)注意。

　　五、氮卓斯丁(Azelastine)

　　【商品名】Azeptin ASTELIN

　　【異名】Azelastine hydrochloride 鹽酸氮卓斯丁、卓芐酞嗪

　　【化學(xué)名】(±)-4-(4-氯芐基)-2-(六氫-1-甲基-1H-氮雜卓基-4)1(2H)酞嗪酮鹽酸鹽

　　【性狀】白色結(jié)晶粉末,無臭,味苦,易溶于氯仿、二氯甲烷和冰醋酸, 略溶于甲醇,微溶于水或無水乙醇,不溶于丙酮和乙醚。熔點為225-229℃。

　　【體內(nèi)過程】分別口服氮卓斯丁1mg、2mg、3mg和4mg后，在3-4 小時達血漿峰值濃度，峰值濃度分別為0.6ng/ml、1.1ng/ml、2.0ng/ml和l2.7ng/ml。每日兩次，每次3mg連續(xù)口服3-4天可使血漿濃度穩(wěn)定在3-4ng/ml;口服1-3mg 時達血漿峰值濃度時間為4小時，口服4mg時為5小時。氮卓斯丁的生物半衰期約為16-25小時。 口服后以肝臟代謝為主，生物利用度78%，成年健康人一次口服10mg，72小時內(nèi)僅有2.5%以原形從尿中排出，1.2%從糞便排出;口服4.4mg時，120小時內(nèi)經(jīng)腎臟排泄25%, 經(jīng)消化道排泄為53.2%。代謝產(chǎn)物中的去甲基鹽酸氮卓斯汀為活性成分，半衰期約為42小時。

　　【藥理機制】自1981年在日本發(fā)現(xiàn)氮卓斯丁以來，許多實驗室對其進行了廣泛的基礎(chǔ)和臨床藥理研究，但至今其藥理機制尚未完全闡明。氮卓斯丁衍生于酞嗪，分子式為C22H24 CIN3O.HCI，分子量是418.37。氮卓斯丁是模擬酮替芬的化學(xué)結(jié)構(gòu)，經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造而成，因此不僅在結(jié)構(gòu)上與酮替芬相似，在藥理機制和臨床效應(yīng)方面也非常接近。最初認為其僅具有H1受體拮抗作用，因此被列為抗組胺類抗過敏藥物，但進一步研究證實，氮卓斯丁除具有拮抗組胺作用外，尚有多種抗過敏機制，被認為是一種作用較強的、作用時間長、具有抗氣道炎癥性質(zhì)，兼有改善過敏性鼻炎癥狀的哮喘治療新藥。氮卓斯丁廣泛的藥理作用和良好的臨床療效引起了臨床醫(yī)生的關(guān)注，在歐美各國已廣泛使用。目前認為氮卓斯丁治療哮喘的機理至少有以下幾個方面作用：

　　1、直接阻斷組胺與H1受體的結(jié)合：氮卓斯丁具有選擇性地結(jié)合H1受體的藥理活性，其對H1受體的結(jié)合作用是所有抗組胺藥物中最強的，由于其與H1受體的結(jié)合是一種非競爭性的結(jié)合形式，不易被局部的高濃度組胺所替代。

　　2、抑制肥大細胞釋放組胺、白細胞三烯：氮卓斯丁可以增強肥大細胞的膜穩(wěn)定性，抑制肥大細胞釋放組胺、白細胞三烯等炎性介質(zhì)，其抑制抗原及非抗原刺激導(dǎo)致的肥大細胞釋放組胺的作用比酮替芬、色甘酸鈉、茶堿和阿司咪唑強5000倍。其機理為氮卓斯丁可以抑制細胞內(nèi)的5-脂氧合酶的活性，阻斷鈣離子內(nèi)流，增加了cAMP水平而起到肥大細胞膜穩(wěn)定作用。動物實驗表明，氮卓斯丁可以顯著地抑制豚鼠、大鼠和家兔的肥大細胞/ 嗜堿細胞釋放組胺、白細胞三烯等炎性介質(zhì)的活性。氮卓斯丁可在肺和氣道內(nèi)被肺泡巨噬細胞選擇性地吸收，并抑制其釋放細胞因子和白細胞三烯。氮卓斯丁對由變應(yīng)原、A23187和48\80復(fù)合物誘導(dǎo)的人肥大細胞的釋放活性也有明顯地抑制作用,但對肥大細胞的自發(fā)性釋放均無作用;當(dāng)?shù)�卓斯丁的濃度�?-30umol\L時,其可以抑制肥大細胞釋放白細胞三烯,作用強度是劑量依賴性的。

　　3、拮抗其他炎性介質(zhì)：動物實驗表明，氮卓斯丁可以顯著抑制硫肽白三烯誘發(fā)的豚鼠實驗性哮喘。臨床研究表明氮卓斯丁可以顯著地抑制人類吸入硫肽白三烯所誘發(fā)的支氣管平滑肌痙攣活性。此外動物試驗還先后證實了氮卓斯丁可以拮抗緩激肽、P物質(zhì)、5-羥色胺和血小板激活因子等炎性介質(zhì)。其中以拮抗白細胞三烯的作用較強。

　　4、抑制氣道炎性細胞的數(shù)目和釋放活性：動物實驗證實氮卓斯丁可以顯著減少哮喘豚鼠變應(yīng)原吸入激發(fā)試驗后誘發(fā)的嗜酸細胞數(shù)目的增加。研究還證實氮卓斯丁還可抑制小鼠體內(nèi)巨噬細胞合成白細胞介素-1和TNF-α的能力。近年發(fā)現(xiàn)氮卓斯丁可以抑制人類的嗜酸細胞、 中性粒細胞和巨噬細胞合成和釋放硫肽白三烯，同時還可抑制哮喘患者的嗜酸細胞合成PAF 的能力。

　　5、抑制磷酸二酯酶的活性，增加細胞內(nèi)cAMP的濃度：

　　6、增強氣道內(nèi)β2腎上腺素能受體的敏感性, 逆轉(zhuǎn)長期使用β2受體激動劑引起的β2腎上腺素能受體的低調(diào)節(jié)。

　　氮卓斯丁除具有以上藥理作用外，還可抑制迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿的作用和阻止靶細胞鈣離子內(nèi)流的作用等，長期服用還可降低氣道高反應(yīng)性。

　　【臨床應(yīng)用】

　　氮卓斯丁是由德國Asta-werk公司在1986年首推上市， 是一種口服吸入皆有效的、可以防治哮喘病的抗組胺類抗過敏藥物，具有較強的氣道抗炎效應(yīng)。現(xiàn)已經(jīng)在歐美等10余個國家上市，1997年氮卓斯丁氣霧劑獲美國FDA批準(zhǔn)。從目前的研究狀況來看氮卓斯丁是一種很有前途的、具有抗炎性質(zhì)的治療哮喘的新藥。臨床研究表明單次口服氮卓斯丁8.8mg可緩解支氣管痙攣達6-8小時，其支氣管解痙效應(yīng)接近吸入β2-受體激動劑，強于茶堿緩釋劑。變應(yīng)原支氣管激發(fā)試驗前口服氮卓斯丁8mg可以雙相抑制速發(fā)相哮喘反應(yīng)和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)。每日2次，每次4mg，連服二周可顯著改善成人和青少年哮喘的病情。在改善肺通氣指標(biāo)方面，口服氮卓斯丁8mg，每日2次，與口服茶堿緩釋片700mg/日或酮替芬20mg/日的療效相似。 低劑量氮卓斯丁在防治輕中度哮喘中也取得了良好的療效，在一項對54例哮喘患者的觀察證實，每日口服氮卓斯丁4mg,52% 的患者在連服兩周后癥狀得以明顯改善，四周和六周后分別有74%和81%的患者癥狀明顯改善，肺功能也得以明顯好轉(zhuǎn)。最近，一個國際聯(lián)合研究氮卓斯丁的小組的研究結(jié)果認為，氮卓斯丁在緩解哮喘癥狀方面明顯優(yōu)于安慰劑。

　　在幾項對小兒哮喘的療效觀察中證實，3-5歲的哮喘患兒每日2次，每次1mg ，用藥期間輕中度哮喘患兒的臨床癥狀可以完全得以控制;中重度哮喘患兒可以明顯減少哮喘的發(fā)作次數(shù)和減輕發(fā)作的嚴(yán)重程度，肺功能指標(biāo)明顯改善;在5 歲以上的患兒每日2次，每次5mg也取得了相似的療效，在對136例5-12歲的哮喘兒童， 給予氮卓斯丁2-4mg,每日兩次,可以取得優(yōu)于口服酮替芬1mg,每日兩次的療效。

　　氮卓斯丁在改善哮喘癥狀的同時，還同時具有改善過敏性鼻炎和異位性皮炎的作用，對改善哮喘患者的特應(yīng)性素質(zhì)有一定作用。

　　【劑型和劑量】鹽酸氮卓斯丁片劑，有每片4mg和2mg兩種。成人和12 歲以上青少年的臨床推薦劑量為4mg，每日2次;為預(yù)防夜間凌晨的哮喘發(fā)作，可于睡前頓服8mg。對于6- 12歲的兒童可給以2mg，每日2次。此外該藥已制成MDI吸入劑型和供兒童使用的0. 2%的顆粒制劑投放市場。

　　【副作用】氮卓斯丁的副作用發(fā)生率較低，且較為輕微，哮喘病人口服本品4mg/天，副作用總發(fā)生率為7—14%，而8mg/天為18—25%�？诜�給藥時的副作用主要是嗜睡和倦怠感，發(fā)生率為3-18%,;味覺異常也較為常見，發(fā)生率在2-26%; 其他不良反應(yīng)較為少見，包括偶有口干、惡心、食欲不佳、腹痛、腹瀉、手足麻木、體重增加、顏面發(fā)熱、藥物疹和肝臟酶活性增加，其發(fā)生率在均在5%以下。吸入給藥時副作用明顯減少。志愿者口服大劑量氮卓斯汀的研究表明，本品與紅霉素、酮康唑、雷尼替丁和茶堿之間無相互作用;對合用紅霉素或酮康唑的病人進行檢測，未發(fā)現(xiàn)影響心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)。

　　【注意事項】

　　1. 動物實驗證實大劑量氮卓斯丁有致畸作用，故妊娠期、哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。FDA將氮卓斯丁劃為孕婦用藥的C類(較不安全);

　　2. 目前尚無對新生兒和嬰幼兒安全性的研究資料。

　　3.因有嗜睡副作用，駕駛員等具有危險性的機械操作者應(yīng)禁用或慎用。

　　4.酒精可以增強氮卓斯丁的中樞抑制作用，因此服藥期間不應(yīng)飲酒。

　　白天服用無嗜睡的抗過敏藥物如仙特明,開瑞坦等白天一片,晚上睡前再服有嗜睡性的抗過敏藥物一片如撲爾敏,安太樂,去氯羥嗪等,這類藥物有嗜睡性.抗過敏藥物治療開始足量,控制到持續(xù)2周不出現(xiàn)皮疹,再減量,將白天的藥物改為隔日一片,漸減量至每周一次,可以停藥.全療程3-6個月.如果減量后開始有反復(fù)說明減量過早,應(yīng)該恢復(fù)到最初的治療劑量,再維持秩序1-2周,再減量.

　　錄雷他丁片，抗過敏無嗜睡

　　非索非那�。嚎诜�0.5-1小時出現(xiàn)抗組胺作用，1-3小時血藥濃度達峰值，平均為1.3 h。半衰期為11-15小時，平均為14.4 h，蛋白結(jié)合率60%～70%(主要是α1酸性糖蛋白)。療效可持續(xù)約18-24小時，因此可每日1次給藥。

　　地氯雷他定：口服約3小時達血漿峰值濃度, 消除半衰期約27小時，證據(jù)表明連續(xù)給藥不會在體內(nèi)產(chǎn)生有臨床相關(guān)意義的藥物蓄積，沒有發(fā)現(xiàn)食物對地氯雷他定的代謝產(chǎn)生影響。

　　左旋西替利嗪：口服1小時后的作用較明顯，服藥后6小時內(nèi)的藥效達峰值，半衰期為10小時，持續(xù)時間分別達24.4小時。

　　例題：

　　1.對異丙嗪，那一項是錯誤的(E)

　　A.是H1受體阻斷劑 B.有明顯的中樞抑制作用 C.有止吐作用

　　D.有抗過敏作用 E. 能抑制胃酸分泌

　　2.H1受體阻斷藥最常用于下列何種變態(tài)反應(yīng)性疾病(C)

　　A.過敏性休克 B.支氣管哮喘 C.蕁麻疹

　　D.過敏性鼻炎 E.藥物性皮疹

　　3.用H1受體阻斷藥無效的是(C)

　　A.皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)疾病 B.暈動癥 C.胃潰瘍

　　D.妊娠嘔吐 E.輸血反應(yīng)