第五節(jié) 核苷酸代謝

　　核酸消化吸收：

　　食物中的核酸主要以核蛋白的形式存在。受胃酸的影響，核蛋白在胃中分解成核酸和蛋白質(zhì)。核酸進(jìn)入小腸后在胰液和腸液中的各種水解酶的催化下不斷水解。

　　核苷酸的2條合成途徑：

　　從頭合成(肝)：合成是從氨基酸、一碳單位、CO2等小分子開(kāi)始。

　　補(bǔ)救合成(腦和骨髓)：以嘌呤堿和嘧啶堿為原料合成。

　　一、嘌呤核苷酸的代謝

　　(一)嘌呤核糖核苷酸的合成

　　1.從頭合成途徑：

　　(1)5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)的合成：由ATP及5-磷酸核糖在PRPP合成酶催化下合成。

　　(2)次黃嘌呤核苷酸(IMP)的合成：PRPP先脫去焦磷酸而以核糖第一碳與來(lái)源于谷氨酰胺的-NH2相結(jié)合, 然后依次將甘氨酸、一碳單位、CO2等基團(tuán)連接上去，生成次黃嘌呤核苷酸(IMP)。

　　(3)由IMP合成AMP和GMP

　　2.補(bǔ)救合成途徑：

　　以PRPP和嘌呤堿為原料，經(jīng)酶催化形成嘌呤核苷酸。

　　腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)：催化腺苷酸的合成。

　　次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)：催化IMP與GMP的合成。

　　HGPRT部分缺陷或完全缺陷：分別引起痛風(fēng)和自毀容貌癥(Lesh-Nyhan)

　　3、嘌呤核苷酸的抗代謝物：可競(jìng)爭(zhēng)性抑制嘌呤核苷酸的合成，從而進(jìn)一步阻止核酸與蛋白質(zhì)的生物合成，達(dá)到抗腫瘤目的。

　　嘌呤類似物：6-巰基嘌呤(6MP)，6-巰基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤等。

　　谷氨酰胺類似物：氮雜絲氨酸、 6-重氮-5-氧去甲亮氨酸等。

　　葉酸類似物：氨喋呤和甲氨喋呤(MTX)可競(jìng)爭(zhēng)性抑制FH2合成酶。

　　(二)嘌呤核苷酸的分解代謝

　　分解部位：肝、小腸和腎。

　　分解過(guò)程：尿酸是嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物。

　　嘌呤和嘧啶的分解代謝途徑?jīng)]有差別。

　　合成過(guò)程是耗能過(guò)程，由ATP供能。

　　6MP在臨床上最常用。

　　MTX常用于治療白血病。

　　1、次黃嘌呤的生成：AMP和GMP首先分別脫氨和氧化脫氨生成IMP。IMP在核苷酸酶、核苷磷酸化酶的作用下生成次黃嘌呤。

　　2、尿酸的生成：黃嘌呤氧化酶首先催化次黃嘌呤氧化生成黃嘌呤(黃嘌呤也可來(lái)自鳥(niǎo)嘌呤)，再催化黃嘌呤進(jìn)一步氧化生成尿酸。

　　3、痛風(fēng)癥：健康成人體內(nèi)尿酸含量為0.12～0.36mmol/L。男性略高于女性。腎是其排泄器官。尿酸含量高于0.48mmol/L時(shí)，尿酸鹽晶體沉積在關(guān)節(jié)、軟骨、軟組織和腎等處，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病。引起痛風(fēng)癥(gout)。

　　臨床上常用別嘌呤醇(allopurinol))治療痛風(fēng)。別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)相似，故可抑制黃嘌呤氧化酶，從而抑制尿酸的生成。別嘌呤醇可與PRPP反應(yīng)生成別嘌呤醇核苷酸，這不僅消耗PRPP，還作為IMP的類似物反饋抑制嘌呤核苷酸的從頭合成。

　　二、嘧啶核糖核苷酸代謝

　　(一)嘧啶核糖核苷酸的合成

　　1.嘧啶核苷酸的從頭合成：

　　不同于嘌呤核苷酸的是嘧啶環(huán)合成之后才與核糖磷酸結(jié)合。

　　(1)嘧啶環(huán)合成：利用天冬氨酸，谷氨酰胺、CO2，以合成氨基甲酰磷酸(由位于胞液中CPS-Ⅱ催化)為起點(diǎn)，合成嘧啶環(huán)。

　　(2)UMP和CMP合成：嘧啶核苷酸的核糖核酸部分也是由PRPP提供的，最先合成的是UMP。再?gòu)腢MP轉(zhuǎn)變?yōu)镃MP(是在三磷酸核苷酸水平上進(jìn)行的)。

　　2.嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成：以尿嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶最為重要。

　　(1)磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化嘧啶堿接受來(lái)自PRPP的磷酸核糖基。

　　(2)嘧啶堿在核苷磷酸化酶催化下，先與核糖-1磷酸反應(yīng)，生成嘧啶核苷，后者在嘧啶核苷激酶催化下，磷酸化生成核苷酸。

　　3、嘧啶核苷酸抗代謝物

　　嘧啶核苷酸的抗代謝物是嘧啶、氨基酸或葉酸的類似物。5-氟尿嘧啶(5-FU)是臨床上常用的抗腫瘤藥物。

　　(二)嘧啶核苷酸的分解代謝

　　胞嘧啶脫氨基轉(zhuǎn)化成尿嘧啶，并繼之再還原成二氫尿嘧啶。二氫尿嘧啶水解開(kāi)環(huán)，最終生成NH3、CO2及β-丙氨酸。T通過(guò)類似的過(guò)程開(kāi)環(huán)分解

　　看圖說(shuō)明：反應(yīng)過(guò)程。

　　代謝與疾�。和达L(fēng)癥的發(fā)生與治療。

　　強(qiáng)調(diào)：嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸合成的不同點(diǎn)。

　　掌握：最終代謝物。

　　成NH3、CO2及β-氨基異丁酸而隨尿排出。

　　β-氨基異丁酸進(jìn)一步代謝或直接隨尿排出，食入DNA豐富的食物或經(jīng)放射線治療或化學(xué)治療的癌癥病人，尿中β-氨基異丁酸等物的排出增多。

　　三、脫氧核糖核苷酸的合成

　　(一)脫氧核糖核苷酸的生成過(guò)程

　　脫氧核糖核苷酸由核糖核苷酸還原而來(lái)(核糖核苷酸還原酶)還原反應(yīng)在二磷酸核苷水平上進(jìn)行。

　　脫氧胸腺嘧啶核苷酸(TMP)是脫氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)經(jīng)甲基化而生成的。由胸腺嘧啶核苷酸合成酶催化并需N5，N10-亞甲基四氫葉酸提供一碳單位。dUMP由dUDP水解或dCMP脫氨生成，以后者為主。

　　(二)脫氧核糖核苷酸的抗代謝物

　　5-FU在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶脫氧核苷一磷酸(FdUMP)，F(xiàn)dUMP與dUMP的結(jié)構(gòu)相似，是胸苷酸合成酶的抑制劑，合TMP合成受阻。

　　MTX抑制二氫葉酸還原酶阻斷TMP的合成。

　　阿糖胞苷可抑制CDP還原成dCDP，從而直接抑制DNA的合成。

　　四、核苷一磷酸、核苷二磷酸和核苷三磷酸的相互轉(zhuǎn)化

　　核苷三磷酸是合成核酸及貯存能量的活性形式。在特異的核苷一磷酸激酶的催化下，核苷一磷酸利用ATP作磷酸基的供體，轉(zhuǎn)化為核苷二磷酸。

　　腺苷酸激酶催化AMP、ADP和ATP之間的相互轉(zhuǎn)化。

　　核苷二磷酸與核苷三磷酸之間的相互轉(zhuǎn)化是由核苷二磷酸激酶催化的。此酶的特異性沒(méi)有核苷一磷酸激酶特異性高。

　　五、核苷酸代謝障礙

　　參與核苷酸代謝的某些酶的先天性缺陷或調(diào)節(jié)機(jī)制異常可引起核苷酸代謝障礙。嘌呤核苷酸代謝的遺傳缺陷較嘧啶核苷酸的多見(jiàn)。

　　痛風(fēng)癥：PRPP酶或HGPRT缺陷。

　　Lesch-Nyhan綜合癥：HGPRT完全缺陷。

　　免疫缺陷：腺苷脫氨酶(ADA)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷。

　　腎結(jié)石：腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)完全缺陷。

　　黃嘌呤尿：黃嘌呤氧化酶完全缺陷。

　　復(fù)習(xí)：堿基U和T的結(jié)構(gòu)。

　　5-FU、MTX、阿糖胞苷等常作為抗腫瘤藥物。

　　例題：

　　1.嘌呤核苷酸從頭合成時(shí)首先生成的是：

　　A.GMP

　　B.AMP

　　C.IMP

　　D.ATP

　　E.GTP

　　2.人體內(nèi)嘌呤核苷酸分解的終產(chǎn)物是：

　　A.尿素

　　B.肌酸

　　C.肌酸酐

　　D.尿酸

　　E.β丙氨酸

　　3.最直接聯(lián)系核苷酸合成與糖代謝的物質(zhì)是：

　　A.葡萄糖

　　B.6磷酸葡萄糖

　　C.1磷酸葡萄糖

　　D.1，6二磷酸葡萄糖

　　E.5磷酸葡萄糖

　　參考答案

　　1.C 2.D 3.E