第四節(jié) 類脂代謝

　　類脂包括磷脂、糖脂和固醇等，其代謝過(guò)程較復(fù)雜，下面簡(jiǎn)略介紹其合成和分解。

　　一.磷脂的代謝

　　(一).磷脂的降解

　　與甘油三酯一樣，甘油磷脂和鞘磷脂的降解也是先進(jìn)行水解，然后水解產(chǎn)物再沿各自不同的途徑進(jìn)一步分解或轉(zhuǎn)化。生物體內(nèi)存在能使甘油磷脂水解的多種磷脂酶類(phospholipase)，一般可分為磷脂酶A、B、C、D四類，分別作用于磷脂分子中不同的酯鍵。磷脂酶A1和A2可切下磷脂的脂肪酸部分;磷脂酶C和D專一性水解磷酸酯鍵;磷脂酶B水解溶血磷脂，也稱為溶血磷脂酶。溶血磷脂是磷脂的1位或2位脫去脂�；�后生成的化合物，具有強(qiáng)表面活性，能使紅細(xì)胞膜或其它細(xì)胞膜破壞引起溶血或細(xì)胞壞死。

　　磷脂酶A1 廣泛分布于動(dòng)物細(xì)胞的溶酶體中(蛇毒及某些微生物中也有)，專一性水解磷脂分子1位酯鍵，產(chǎn)物是溶血磷脂2。磷脂酶A2 大量存在于蛇毒、蝎毒、蜂毒中，也常以酶原形式存在于動(dòng)物的胰腺內(nèi)，作用于2位酯鍵，產(chǎn)物是溶血磷脂1，故被毒蛇或蜂咬傷后可引起溶血。不過(guò)被毒蛇咬傷致命并非溶血所致，主要是蛇毒中含有多種使神經(jīng)麻痹的蛇毒蛋白。磷脂酶A2在胰腺細(xì)胞中以酶原形式存在，可防止細(xì)胞內(nèi)磷脂遭受降解。急性胰腺炎的發(fā)生是由于消化液返流入胰腺后磷脂酶A2激活(正常情況下只有進(jìn)入消化道后才激活)，生成溶血磷脂使胰腺細(xì)胞膜破壞、組織壞死所致。磷脂酶B催化溶血磷脂脫去脂肪酸成為甘油磷酸膽堿等化合物，失去溶解細(xì)胞膜的作用。磷脂酶C主要存在于細(xì)胞膜、蛇毒和細(xì)菌中，特異水解3位磷酸酯鍵，生成甘油二酯及磷酸膽堿等。磷脂酶D催化磷酸與氨基醇之間酯鍵的水解，產(chǎn)物是磷脂酸和膽堿。

　　甘油磷脂的水解產(chǎn)物甘油和磷酸可參加糖代謝，脂肪酸可進(jìn)一步被氧化，各種氨基醇可參加磷脂的再合成，膽堿還可通過(guò)轉(zhuǎn)甲基作用變?yōu)槠渌�物質(zhì)。

　　有些組織細(xì)胞的溶酶體中存在神經(jīng)鞘磷脂酶，它屬于磷脂酶C，能使鞘磷脂3位磷酸酯鍵水解，產(chǎn)物為磷酸膽堿和N-脂酰鞘氨醇。先天性缺乏此酶的病人，鞘磷脂不能降解而在細(xì)胞中積累，因此出現(xiàn)肝、脾腫大和癡呆等鞘磷脂沉積癥狀。

　　磷脂酶使磷脂分解，促使細(xì)胞膜不斷更新，并且清除由于磷脂中不飽和脂肪酸氧化產(chǎn)生的毒性磷脂。磷脂酶起作用后產(chǎn)生細(xì)胞膜中溶血磷脂高集區(qū)，使細(xì)胞膜磷脂雙層局部松弛和破損，有利于生物大分子跨膜翻轉(zhuǎn)或穿過(guò)膜屏障。

　　(二).磷脂的生物合成

　　各組織細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)均有合成磷脂的酶系，磷脂的合成在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜外側(cè)面進(jìn)行。

　　1. 甘油磷脂的合成 首先由α-磷酸甘油與兩分子脂酰CoA縮合成磷脂酸，這與脂肪的合成相似;然后以磷脂肪酸為前體，在胞苷三磷酸(CTP)參與下加上各種基團(tuán)形成磷脂。但磷脂C2的脂酰基均為必需脂肪酸或由必需脂肪酸生成，故缺乏必需脂肪酸會(huì)造成磷脂合成障礙。

　　以磷脂酸為前體合成甘油磷脂的途徑有兩條，下面以磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)為例介紹兩條途徑的反應(yīng)過(guò)程，磷脂酰膽堿(卵磷脂)的合成與此類似。

　　⑴ CDP-甘油二酯途徑 該途徑是磷脂酸先轉(zhuǎn)變?yōu)镃DP-甘油二酯，再將甘油二酯轉(zhuǎn)給絲氨酸生成磷脂酰絲氨酸，最后脫羧生成腦磷脂(圖8-28)。

　�、� 甘油二酯途徑 該途徑是先將乙醇胺(膽胺)活化為CDP-乙醇胺，再將其中的磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)給甘油二酯形成腦磷脂。

　　以上兩條途徑，CDP-甘油二酯途徑較為普遍，甘油二酯途徑主要存在于哺乳動(dòng)物中。哺乳動(dòng)物中腦磷脂和卵磷脂的合成通過(guò)甘油二酯途徑進(jìn)行，而磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸及心磷脂的合成通過(guò)CDP-甘油二酯途徑進(jìn)行。

　　腦磷脂合成的原料乙醇胺可由絲氨酸脫羧生成，乙醇胺甲基化即為膽堿，所需甲基由S-腺苷蛋氨酸提供。膽堿是合成卵磷脂的重要原料，人和動(dòng)物若膽堿攝入不足及合成障礙，會(huì)使卵磷脂減少進(jìn)而影響極低密度脂蛋白的合成，導(dǎo)致肝臟組織脂肪堆積，形成脂肪肝。大豆中磷脂含量豐富，是膽堿和必需脂肪酸的良好來(lái)源。

　　以上是甘油磷脂合成的基本過(guò)程。此外腦磷脂從S-腺苷蛋氨酸獲得甲基亦可生成卵磷脂，磷脂酰絲氨酸也可由腦磷脂羧化或與絲氨酸交換生成。

　　2. 鞘磷脂的生物合成

　　鞘磷脂主要分布在大腦和神經(jīng)髓鞘中，它與甘油磷脂的區(qū)別在于鞘氨醇代替了甘油。合成過(guò)程包括：絲氨酸與軟脂酰CoA合成鞘氨醇;鞘氨醇的氨基與脂酰CoA的脂�；�結(jié)合為神經(jīng)酰胺;神經(jīng)酰胺接受氨基醇的磷酸酯形成鞘磷脂，如接受磷酸膽堿則形成神經(jīng)鞘磷脂。合成途徑中的CDP-膽堿(胞苷二磷酸膽堿)是一種重要的中間產(chǎn)物，它也參與人和哺乳動(dòng)物卵磷脂的合成。在腦中磷脂受損的情況下，CDP-膽堿可改善磷脂代謝，促進(jìn)卵磷脂和鞘磷脂合成。在腦外傷引起的意識(shí)障礙病例中，CDP-膽堿對(duì)促進(jìn)蘇醒有肯定療效;對(duì)慢性病如偏癱、中樞性眩暈、神經(jīng)性耳聾等癥，也有一定療效。

　　二、糖脂的代謝

　　(一).糖脂的降解

　　糖脂可在各種酯酶和糖苷酶作用下水解相應(yīng)的脂肪酸、單糖、甘油、鞘氨醇等。如當(dāng)葉細(xì)胞受損時(shí)，單半乳糖二脂酰甘油(MGDG)和雙半乳糖二脂酰甘油(DGDG)即由半乳糖脂酶和β-半乳糖苷酶催化迅速水解為脂肪酸、半乳糖和甘油。鞘糖脂的降解發(fā)生在溶酶體中，在多種糖基水解酶的催化下依次除去糖基。糖基水解酶都具有很強(qiáng)的專一性，任何一種缺乏都會(huì)影響鞘糖脂的正常降解，使鞘糖脂在溶酶體中堆積，導(dǎo)致溶酶體膨脹，最終引起神經(jīng)功能障礙。

　　(二) 糖脂的生物合成

　　甘油糖脂主要存在于植物的葉綠體膜中，較常見(jiàn)的是MGDG和DGDG。它們?cè)谌~綠體被膜上合成，先合成磷脂酸，再水解脫磷酸產(chǎn)生甘油二酯(見(jiàn)脂肪生物合成)，最后在半乳糖基轉(zhuǎn)移酶催化下，甘油二酯接受來(lái)自UDP-半乳糖的半乳糖基生成MGDG，最后一步反應(yīng)為：

　　MGDG再接受一分子UDP-半乳糖的半乳糖基則生成DGDG。

　　鞘糖脂主要分布于動(dòng)物細(xì)胞中，它的合成與鞘磷脂一樣，也是先合成鞘氨醇和神經(jīng)酰胺。腦苷脂可由神經(jīng)酰胺的末端羥基接受UDP-糖的糖基生成，亦可由鞘氨醇與糖基先結(jié)合為鞘氨醇糖苷后脂�；�生成。在腦苷脂的糖基上繼續(xù)添加糖基或其它基團(tuán)，可形成其它鞘糖脂，如神經(jīng)節(jié)苷脂。

　　三 、膽固醇的代謝

　　(一).膽固醇的生物合成

　　除成年動(dòng)物腦組織和成熟紅細(xì)胞外，其它組織細(xì)胞均可合成膽固醇，其中肝臟是合成膽固醇主要場(chǎng)所，體內(nèi)70%—80%的膽固醇由肝臟合成。肝臟合成的膽固醇可經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)到大腦和其它組織利用。分別采用14C和13C同位素標(biāo)記乙酸的甲基和羧基，證明內(nèi)源膽固醇的所有碳原子都來(lái)自乙酰輔酶A，膽固醇27個(gè)碳原子中15個(gè)來(lái)自乙酸的甲基，12個(gè)來(lái)自羧基。膽固醇合成酶系存在于胞漿和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，它以乙酰CoA作為原料，需要NADPH、ATP等輔助因子參與，合成過(guò)程簡(jiǎn)述如下：

　　1.甲羥戊酸(MVA)的生成：由2分子乙酰CoA合成乙酰乙酰CoA，然后再與1分子乙酰CoA縮合生成β-羥基β-甲基戊二酸單酰CoA(HMGCoA)，這兩步反應(yīng)與酮體合成完全相同。HMGCoA在線粒體中裂解為酮體;而在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上則由HMGCoA還原酶催化還原為MVA，反應(yīng)需NADPH+H+提供氫，HMGCoA還原酶是膽固醇合成的限速酶。

　　2. 異戊烯醇焦磷酸酯(IPP)的生成：甲羥戊酸磷酸化(消耗3ATP)再脫羧生成IPP。IPP不僅是合成膽固醇的前體，也是植物合成萜類、昆蟲合成保幼激素、蛻皮素等的前體。

　　3. 鯊烯的生成：1分子IPP異構(gòu)為3，3-二甲基丙烯焦磷酸酯(DPP)，DPP先后與2分子IPP逐一頭尾縮合，形成焦磷酸法尼酯(FPP)。2分子FPP由鯊烯合成酶催化縮合為鯊烯，需NADPH+H+供給氫。

　　上述第二、三階段在胞漿中進(jìn)行。

　　4. 膽固醇的生成：鯊烯經(jīng)鯊烯加單氧酶作用環(huán)化為2,3-環(huán)氧鯊烯，在動(dòng)物體內(nèi)環(huán)氧鯊烯進(jìn)一步環(huán)化為30個(gè)碳原子的羊毛固醇,后者經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)甲基、雙鍵移位、還原等反應(yīng)合成膽固醇。環(huán)氧鯊烯在植物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為豆固醇，在真菌中可轉(zhuǎn)化為麥角固醇。

　　(二)影響膽固醇生物合成的因素

　　HMGCoA還原酶的活性控制著膽固醇的合成速度，體內(nèi)膽固醇含量升高可反饋抑制其活性減少合成。但此負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制僅在肝組織起作用，并不能抑制肝外組織的膽固醇合成。因此，防止體內(nèi)膽固醇過(guò)多引起的高膽固醇血癥仍需減少高膽固醇食物的攝入，如動(dòng)物腦、內(nèi)臟、蛋黃等。植物性食物中的谷固醇、麥角固醇可干擾膽固醇的吸收，有降低血膽固醇的作用。

　　胰島素能通過(guò)激活HMGCoA還原酶和誘導(dǎo)該酶的合成，促進(jìn)膽固醇的生成;胰高血糖素、腎上腺素則抑制膽固醇生成。HMGCoA還原酶的共價(jià)調(diào)節(jié)方式與乙酰輔酶A羧化酶相同，依賴AMP的蛋白激酶使之磷酸化失活，蛋白磷酸酶使之脫磷酸活化，這幾種激素可通過(guò)對(duì)蛋白磷酸酶的影響發(fā)揮作用。甲狀腺素雖可促進(jìn)膽固醇生成，但它同時(shí)促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼�酸，且后一作用較強(qiáng)，故有降低血膽固醇的作用。甲狀腺機(jī)能減退患者血膽固醇升高、甲亢患者血膽固醇降低就是這個(gè)緣故。

　　富含不飽和脂肪酸的植物油和魚油可使血膽固醇降低，服用亞油酸丸和魚油丸是治療高膽固醇血癥的輔助手段。富含纖維素的食物可減少腸道對(duì)膽汁酸鹽的重吸收，促進(jìn)更多的膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，也能降低血膽固醇。降脂藥新伐他丁競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMGCoA還原酶，減少膽固醇的生成。

　　(三).膽固醇的轉(zhuǎn)化

　　膽固醇的羥基可酯化形成膽固醇酯;膽固醇的環(huán)戊烷多氫菲環(huán)在動(dòng)物體內(nèi)不能被降解，但其側(cè)鏈可經(jīng)氧化、還原、降解等反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N固醇類生理活性物質(zhì)，如膽汁酸、腎上腺皮質(zhì)激素、性激素及維生素D3等。

　　1. 轉(zhuǎn)化為膽汁酸及其衍生物

　　在肝臟中轉(zhuǎn)化為膽汁酸是膽固醇的主要代謝去路，內(nèi)源性膽固醇約2/5轉(zhuǎn)化為膽汁酸。膽固醇先經(jīng)羥化酶作用生成游離膽汁酸—膽酸和脫氧膽酸，二者再與甘氨酸、�；撬峤Y(jié)合形成甘氨膽酸、�；悄懰岬冉Y(jié)合膽汁酸。膽汁貯存在膽囊中，膽汁中的膽汁酸以膽汁酸鹽(膽鹽)的形式存在，能使難溶于水的膽固醇分散成可溶性微團(tuán)，防止膽囊中的膽汁濃縮時(shí)膽固醇沉淀析出形成膽結(jié)石。膽汁酸鹽由膽道排入小腸，能促進(jìn)脂類物質(zhì)的溶解和消化吸收。慢性膽囊炎患者脂類消化吸收不良，高脂飲食后可引起脂肪腹瀉。

　　在小腸中完成脂類乳化作用后，大部分膽汁酸被重吸收，其余的被排泄。部分膽固醇作為膽汁的成分與膽汁酸鹽一起進(jìn)入腸道，經(jīng)腸道細(xì)菌作用還原為糞固醇隨糞便排出體外。這是機(jī)體膽固醇轉(zhuǎn)變排泄的主要途徑。

　　2. 轉(zhuǎn)化為類固醇激素

　　膽固醇是合成類固醇激素的原料，在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中可轉(zhuǎn)變?yōu)槿┕掏�、皮質(zhì)醇和雄激素，在睪丸間質(zhì)細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)椴G丸酮，在卵巢的卵泡內(nèi)膜細(xì)胞及黃體中可轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫�醇和孕酮�?/P>

　　3. 轉(zhuǎn)化為維生素D

　　膽固醇在皮膚組織中先氧化為7-脫氫膽固醇，再經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3。D3在肝微粒體中被羥化變?yōu)?5-羥基維生素D3，25-羥基維生素D3在腎臟中進(jìn)一步羥化轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D的活性形式1,25-二羥維生素D3。酵母和植物油中有不能被人吸收的麥角固醇，在紫外線照射下可轉(zhuǎn)變?yōu)槟鼙晃�收的維生素D2。