8.3熱原

　　.8.3.1熱原的概念【掌】 能引起恒溫動物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱。熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，脂多糖是熱原的主要成分和致熱中心。革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的熱原致熱作用很強(qiáng)。

　　8.3.2熱原的性質(zhì)【掌】

　　1.耐熱性2.可濾過性熱原體積小(約1~5nm)，可通過一般的濾器和微孔濾器。3.被吸附性熱原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。 4.水溶性與不揮發(fā)性熱原溶于水，但本身不揮發(fā)，制備注射用水依據(jù)5.不耐酸堿性熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲破破壞。

　　8.3.3污染熱原的途徑【掌】

　　1.從注射用水中帶入從注射用水中帶入熱原的原因有兩點(diǎn)：一是蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理或操作不當(dāng)，除熱原不完全;二是注射用水在貯存中被微生物污染。故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。2.從其他原輔料中帶入 3.從容器、用具、管道和設(shè)備等帶入 4.制備環(huán)境中帶入 5.從輸液器帶入

　　8.3.4除熱原的方法【掌】

　　1.高溫法適用于針筒、其它玻璃器皿。洗滌后，干熱250℃、30min。2.酸堿法適用于玻璃容器、用具。用洗液或稀NaOH液處理。 3.吸附法適用于注射液。常用的吸附劑有活性炭、白陶土等。 4.濾過法適用于注射液。濾過法包括交聯(lián)葡聚糖凝膠濾過、反滲透法濾過、超濾法濾過。

　　8.3.5熱原檢查方法

　　1.家兔法體內(nèi)熱原試驗法。2.鱟試劑法

　　8.4藥物溶解度與溶解速度

　　8.4.1溶解度及其影響因素【掌】

　　1.溶解度藥物的溶解度是指在一定的溫度(氣體在一定壓力)下，在一定量溶劑中溶解藥物的最大量。

　　2.影響溶解度的因素(藥物極性、溶劑、溫度、藥物晶型、粒子大小、加入第三種物質(zhì))

　　1)溶劑的性質(zhì)溶劑的極性對藥物的溶解影響極大。 2)藥物的性質(zhì)藥物極性大小與溶劑相似則藥物易溶;藥物的晶型也影響溶解度，多晶型藥物中的穩(wěn)定型的溶解度較亞穩(wěn)定型的小;藥物的顆粒大小只是當(dāng)藥物微粉化后才影響溶解度(隨粒徑的減小而增加)。3)外界因素溫度對有些藥物的溶解度影響較大;附加劑(如助溶劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑等)也可增加藥物的溶解度。

　　8.4.2增加藥物溶解度的方法【掌】

　　1.制成可溶解性鹽 2.引入親水基團(tuán) 3.使用混合溶劑 4.加入助溶劑5.加入增溶劑 8.4.3溶解速度及其影響因素【掌】

　　1.溶解速度的概念　溶解速度是指單位時間內(nèi)所溶解藥物的量，一般用單位時間內(nèi)溶液濃度增加量表示。

　　2.影響因素

　　固體藥物的溶解是一個擴(kuò)散過程，根據(jù)Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有：

　　1)升高溫度，增加藥物分子的擴(kuò)散系數(shù)D; 2)攪拌，可減少擴(kuò)散層的厚度δ; 3)減小藥物粒徑，增加藥物與溶出介質(zhì)接觸的表面積S。

　　8.5.2濾過機(jī)理與影響因素

　　8.5.3濾過器

　　1.砂濾棒砂濾棒對藥液的吸附性強(qiáng)，難以清洗。 2.垂熔玻璃濾過器3.微孔濾膜濾過器

　　(1)需要熱壓滅菌的水針劑、輸液的濾過，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔徑的濾膜;

　　(2)用于熱敏性藥物的除菌濾過，如胰島素、輔酶A、ATP、細(xì)胞色素C、血清蛋白、丙種球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔徑的濾膜;

　　(3)微孔濾膜針頭濾過器，用于靜脈注射，防止微�；蚣�(xì)菌注入體內(nèi);

　　(4)菌檢。

　　8.6.3空氣凈化的標(biāo)準(zhǔn) 按每升空氣中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的最大允許數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，潔凈室的凈化程度分為以下幾個級別：100級、1萬級、10萬級、30萬級。潔凈室空氣質(zhì)量除潔凈度(微粒數(shù))要求外，還有溫度(18~26℃)、相對濕度(40%~60%)、壓力(保持正壓)的要求。這四個要求是潔凈室設(shè)計的標(biāo)準(zhǔn)。

　　8.6.4含塵濃度的測定方法

　　1.光散射式粒子計數(shù)測定法 2.濾膜顯微鏡計數(shù)測定法 3.光電比色計數(shù)測定法

　　8.6.6潔凈室的設(shè)計

　　1通常分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)沒有潔凈度要求;控制區(qū)的潔凈度要求為10萬級;潔凈區(qū)的潔凈度要求為1萬級的一般無菌工作區(qū);無菌區(qū)的潔凈度要求為100級。

　　8.7注射劑的滅菌及無菌技術(shù)【掌】

　　8.7.2物理滅菌法

　　1.干熱滅菌法指利用火焰或干熱空氣進(jìn)行滅菌的方法。

　　1)火焰滅菌法不適宜藥品的滅菌，而適用于金屬、玻璃、陶瓷等物品的滅菌。

　　2)干熱空氣滅菌法在高溫干熱空氣中滅菌的方法。本法穿透力弱、滅菌溫度較高，滅菌時間較長。藥典規(guī)定為160℃~170℃需2小時以上;170℃~180℃需1小時以上;250℃需45分鐘。熱原經(jīng)250℃30分鐘或200℃以上45分鐘可遭破壞。本法適用于既耐熱又不允許濕氣穿透的物品的滅菌，如注射用油、油脂性基質(zhì)、玻璃容器、耐高溫的藥粉等。

　　2.濕熱滅菌法在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。此法滅菌效率高，因為有水分存在，蒸汽潛熱大、穿透力強(qiáng)，使微生物的蛋白質(zhì)更容易變性或凝固而死亡。

　　1)煮沸滅菌法是把待滅菌的物品放入沸水中加熱滅菌的方法，通常煮沸時間為30~60min。

　　2)流通蒸汽滅菌法是在常壓下用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法，通常滅菌時間為30~60min。

　　流通蒸汽法和煮沸滅菌法的滅菌效果不如熱壓滅菌法可*，不能保證殺滅所有的芽胞，但操作簡便、使用安全。適用于一些不耐熱且容量小的肌肉注射劑，還可以考慮加入抑菌劑。

　　3)熱壓滅菌法是用大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。

　　(1)特點(diǎn)滅菌可*，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，應(yīng)用廣泛。

　　(2)滅菌條件 115℃(67kPa)，30min;121℃(97kPa)，20min;126℃(139kPa)，15min。

　　(3)適用范圍凡能耐受高壓蒸汽的制劑(如輸液、注射液、眼藥水、合劑等)、玻璃、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過器等均能采用此法。

　　5)低溫間歇滅菌法適用于不耐高溫的制劑的滅菌。但費(fèi)時、對芽胞的殺滅效果不理想，必要時應(yīng)加入抑菌劑。

　　3.射線滅菌法

　　4.濾過除菌法是指用除菌濾器除去活的或死的微生物的一種方法。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器(孔徑0.22μm)或G6號垂熔玻璃漏斗。本法適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液，以及水和氣體的除菌。除菌過程要在無菌條件下操作，以免污染。