第藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性

　　一、藥物結(jié)構(gòu)與官能團

　　1藥物的典型官能團對生物活性的影響

　　(1)烴基：改變?nèi)芙舛取⒔怆x度、分配系數(shù)，還可增加位阻，從而增加穩(wěn)定性。火字旁，火上澆油，脂溶性增加。

　　(2)鹵素：強吸電子基，脂溶性增加。

　　(3)羥基(脫胎于H2O)和巰基，水溶性強。

　　(4)醚和硫醚：硫醚類可氧化成亞砜或砜，極性增加。風流黃：有硫，可成亞砜或砜，磺。

　　(5)磺酸、羧酸和酯：酸可在堿性條件下成鹽，增加水溶性和解離度。酯類前藥：增加吸收，減少刺激。

　　(6)酰胺：構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵，因此酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結(jié)合能力。

　　(7)胺類：活性順序伯胺>仲胺>叔胺，年齡大小。季銨(金戈鐵馬)

　　總結(jié)：

　　使水溶性增大的基團主要有羥基、磺酸、羧酸、季銨等，不易通過生物膜;

　　其他基團都是使脂溶性增大;

　　牢記羥基脫胎于H2O，水溶性強，脂溶性差;

　　凡是羥基多的化合物，往往水溶性好，容易走腎走水，容易排出體外，毒性小，更安全。

　　二、藥物化學結(jié)構(gòu)與生物活性

　　(一)藥物化學結(jié)構(gòu)對藥物轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)運體的影響

　　1.小腸上皮細胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運體(PEPT1)

　　PEPT1是介導藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運體，底物為二肽、三肽類藥物。二肽類藥物有烏苯美司、β-內(nèi)酰胺類抗生素、ACE抑制劑、伐昔洛韋，三肽類藥物有頭孢氨芐。因此β-內(nèi)酰胺類與ACE抑制劑類互相之間、同類之間不宜合用，影響彼此的吸收，達不到療效。

　　對吸收較差的藥物可通過結(jié)構(gòu)修飾增加轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運，從而增加藥物的吸收。如阿昔洛韋+L-纈氨酸→伐昔洛韋(前藥)，通過PEPT1吸收增加(D型纈氨酸不識別)。

　　2.腎近端小管上皮細胞的轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白(P-gp)

　　奎尼丁抑制P-gp，使地高辛經(jīng)P-gp的外排性分泌減少，重吸收增加，血藥濃度增加。

　　注解：P-gp相當于搗亂分子，把好不容易吸收進細胞的地高辛給排出去了�？�尼丁干掉了搗亂分子，于是地高辛的濃度就升高了。

　　(二)藥物化學結(jié)構(gòu)對藥物不良反應的影響

　　1.對細胞色素P450的作用

　　細胞色素P450(CYP450)是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶。主要分布于肝臟，90%以上的藥物代謝都要通過肝微粒體酶的細胞色素。主要有CYP1A2(占總P450代謝藥物的4%)，CYP2A6(2%)，CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%)，CYP3A4(50%)。

　　(1)對細胞色素P450的抑制作用

　　CYP抑制劑分3類：可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類不可逆性抑制劑。

　　(2)對細胞色素P450的誘導作用

　　如與谷胱甘肽發(fā)生共價結(jié)合，產(chǎn)生毒性。服用對乙酰氨基酚或含有對乙酰氨基酚成分藥品的患者，再同時大量飲酒就會產(chǎn)生毒性。

　　2.對心臟快速延遲整流鉀離子通道(hERG)的影響

　　許多藥物對hERGK+通道具有抑制作用，可進一步引起Q-T間期延長，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，產(chǎn)生心臟不良反應。最常見的主要為心臟疾病用藥物，如抗心律失常藥、抗心絞痛藥和強心藥。

　　藥物導致的獲得性長Q-T綜合征成為已上市藥品撤出市場的主要原因。藥物的安全性評價要包括對心臟復極和Q-T間期的影響。各國新藥審批部門要求新藥上市前需進行hERG抑制作用的研究。