第六章　生物藥劑學(xué)

　　一、藥物的體內(nèi)過程

　　吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。

　　分布：藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。

　　代謝：藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，受體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程。

　　排泄：藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。

　　轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物的吸收、分布和排泄過程。

　　處置：分布、代謝和排泄過程。

　　消除：代謝與排泄過程。

　　二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

　　(一)生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

　　(二)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式

　　1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：

　　概念：物質(zhì)從高濃度區(qū)域向低濃度區(qū)域的轉(zhuǎn)運(yùn)。

　　藥物大多數(shù)以這種方式通過生物膜。

　　特點(diǎn)：順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比，轉(zhuǎn)運(yùn)過程不需要載體，不消耗能量。膜對(duì)通過的物質(zhì)無特殊選擇性，不受共存的其他物質(zhì)的影響，即無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象，一般也無部位特異性。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括濾過和簡單擴(kuò)散。

　　2、載體轉(zhuǎn)運(yùn)

　　載體轉(zhuǎn)運(yùn)由載體介導(dǎo)，生物膜中的蛋白質(zhì)具有載體的作用。

　　載體轉(zhuǎn)運(yùn)有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散兩種方式。

　　(1) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

　　概念：借助載體或酶促系統(tǒng)，從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。

　　特點(diǎn)：① 逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn);② 需要消耗機(jī)體能量，能量的來源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供;③ 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與載體量有關(guān)，往往可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象;④ 可與結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)發(fā)生競爭現(xiàn)象;⑤ 受抑制劑的影響;⑥ 具有結(jié)構(gòu)特異性;⑦ 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還有部位特異性。

　　一些生命必需物質(zhì)(如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素)和有機(jī)酸、堿等弱電解質(zhì)的離子型化合物等，能通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收速度可以用米氏方程式描述。

　　(2) 易化擴(kuò)散

　　概念：易化擴(kuò)散又稱中介轉(zhuǎn)運(yùn)或促進(jìn)擴(kuò)散，是指一些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。

　　特點(diǎn)：具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的各種特征：對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)有結(jié)構(gòu)特異性要求，可被結(jié)構(gòu)類似物競爭性抑制;也有飽和現(xiàn)象。與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不同之處在于：不消耗能量，順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，載體轉(zhuǎn)運(yùn)的速率大大超過被動(dòng)擴(kuò)散。

　　核苷類藥物水溶性大，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)速度慢，主要依靠轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)擴(kuò)散方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

　　3、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

　　概念：生物膜具有一定的流動(dòng)性，它可以通過主動(dòng)變形，膜凹陷吞沒液滴或微粒，將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外，此過程稱膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

　　胞飲：細(xì)胞通過膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)攝取液體稱為胞飲;

　　吞噬：攝取的是微�；虼蠓肿游镔|(zhì)稱吞噬;

　　胞吐：大分子物質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外稱為胞吐。

　　膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是蛋白質(zhì)和多肽的重要吸收方式，并且有一定的部位特異性。

　　A、被動(dòng)擴(kuò)散

　　B、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

　　C、易化擴(kuò)散

　　D、吞噬作用

　　E、胞飲作用

　　1、借助載體或酶系統(tǒng)，物質(zhì)從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式是

　　2、借助細(xì)胞膜載體，物質(zhì)從膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式是

　　3、不需要載體，物質(zhì)從膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式是

　　4、細(xì)胞膜主動(dòng)變形，攝取顆粒狀物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式是

　　【答案】B、C、A、D

　　考點(diǎn)19：藥物的胃腸道吸收

　　一、胃腸道結(jié)構(gòu)與功能

　　(A型題)藥物口服后的主要吸收部位是

　　A、口腔

　　B、胃

　　C、小腸

　　D、大腸

　　E、直腸

　　【答案】C

　　二、影響藥物吸收的生理因素

　　1、胃腸液的成分和性質(zhì)

　　2、胃腸道運(yùn)動(dòng)

　　3、循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)

　　4、食物

　　5、胃腸道代謝作用

　　6、疾病因素

　　7、特殊人群

　　1、胃腸液的成分和性質(zhì)

　　(1) 胃腸道pH

　　弱酸性藥物在胃液pH(1.0)下，主要以非離子型存在，故吸收較好。弱堿性藥物在腸液pH(5-7)下，非離子型比例大，吸收好。

　　(2) 膽鹽

　　胃腸液中含有膽鹽，能增加難溶性藥物的溶解，可提高藥物的吸收速率和程度。

　　(3) 黏膜蛋白

　　2、胃腸道運(yùn)動(dòng)

　　(1) 胃腸道蠕動(dòng)：有利于胃中藥物的吸收。

　　(2) 胃排空：胃排空速率：單位時(shí)間內(nèi)胃內(nèi)容物的排出量。

　　4)影響胃排空速率的因素

　�、� 胃排空速率與食物的物理性狀和化學(xué)組成有關(guān)。稀的軟體食物較稠的或固體食物的胃排空較快。三種食物成分的排空時(shí)間順序?yàn)�，糖類化合�?蛋白質(zhì)<脂肪。 混合食物由胃全部排空通常需要4-6小時(shí)。

　　② 胃內(nèi)容物的黏度、滲透壓增高，胃排空速率減小。

　�、� 服藥時(shí)飲用大量水，也可促進(jìn)胃排空而有利于藥物的吸收。

　�、� 一些藥物能影響胃排空速率，如抗膽堿藥普羅本辛、麻醉藥嗎啡、解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、β-腎上腺素能藥異丙腎上腺素等能減小胃排空速率，而β受體阻滯劑普萘洛爾能增加胃排空速率。

　　3、循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)

　　循環(huán)系統(tǒng)的循環(huán)途徑和其流量的大小都對(duì)藥物吸收及血藥濃度產(chǎn)生影響。胃腸道吸收的藥物通過門靜脈，進(jìn)入肝臟繼而進(jìn)入體循環(huán)。藥物吸收通過胃腸道黏膜時(shí)，可能被黏膜中的酶代謝。進(jìn)入肝臟后，亦可能被肝臟豐富的酶系統(tǒng)代謝。藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱為“首過代謝”或“首過效應(yīng)”。藥物的首過效應(yīng)越大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也越小，藥效受到明顯的影響。

　　4、食物

　　食物通過影響胃排空，能提高一些主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)及有部位特異性轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收，具有一定的臨床意義。

　　5、胃腸道代謝作用

　　6、疾病因素

　　7、特殊人群

　　三、影響藥物吸收的劑型(廣義)因素

　　(一)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素

　　1、脂溶性和解離度

　　2、溶出速度

　　3、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性

　　(二)劑型與制劑因素對(duì)藥物吸收的影響

　　1、劑型對(duì)藥物吸收的影響

　　2、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響

　　(一)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素

　　1、脂溶性和解離度

　　通常弱酸性藥物在胃液中幾乎完全不解離，故有較好的吸收;弱堿類藥物在胃液中解離程度高，吸收差。藥物在小腸中的吸收情況與胃相反，堿性藥物吸收較好，酸性藥物吸收較差。pKa>3.0的酸及pKa<7.8的堿容易吸收，在這些限度以外的酸及堿的吸收都相應(yīng)地迅速下降。

　　脂水分配系數(shù)過大的非極性物質(zhì)則不易被胃腸吸收。

　　藥物脂水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值應(yīng)為正數(shù)，而且小于5(lgP<5)，才比較合適。

　　2、藥物的溶出速度

　　溶出速度理論依據(jù)是Noyes-Whitney的擴(kuò)散理論

　　在溶出為限速過程的吸收中，溶解的藥物立即被吸收，即為漏槽狀態(tài)。

　　影響藥物溶出速度的因素

　　(1) 粒子大小

　　(2) 濕潤性

　　(3) 多晶型

　　(4) 溶劑化物

　　多數(shù)情況下在水中的溶解度和溶解的速度是以水合物<無水物<有機(jī)溶劑化物的順序增加。

　　(X型題)不影響藥物溶出速度的有

　　A、粒子大小

　　B、顏色

　　C、晶型

　　D、旋光度

　　E、溶劑化物

　　【答案】B、D

　　提高溶出速度的方法：

　　除了粉末納米化、使用表面活性劑外，還可采取制成鹽或親水性前體藥物、固體分散體、環(huán)糊精包合物、磷脂復(fù)合物等方法提高溶出速度。

　　3、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性

　　青霉素不能口服，氨芐西林可以口服

　　(二)劑型與制劑因素對(duì)藥物吸收的影響

　　1、劑型對(duì)藥物吸收的影響

　　一般認(rèn)為口服劑型藥物的生物利用度的順序?yàn)椋喝芤簞?混懸劑>膠囊劑>片劑>包衣片。

　　2、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響

　　(1) 液體制劑中的藥物和輔料的理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響：① 增黏劑;② 絡(luò)合物與絡(luò)合作用;③ 吸附劑與吸附作用;④ 表面活性劑。

　　(2) 固體制劑中的藥物和輔料的理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響

　�、� 藥物顆粒大小

　　② 固體制劑輔料

　�、� 制劑包衣

　　(3) 制劑制備工藝對(duì)藥物吸收的影響

　　(X型題)與藥物吸收有關(guān)的生理因素是

　　A、胃腸道的pH值

　　B、藥物的pKa

　　C、食物中的脂肪量

　　D、藥物的分配系數(shù)

　　E、藥物在胃腸道的代謝

　　【答案】A、C、E

　　【解析】BD劑型因素

　　影響藥物吸收的生理因素

　　1、胃腸液的成分和性質(zhì)

　　2、胃腸道運(yùn)動(dòng)

　　3、循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)

　　4、食物

　　5、胃腸道代謝作用

　　6、疾病因素

　　7、特殊人群

　　影響藥物吸收的劑型(廣義)因素：

　　1、脂溶性和解離度

　　2、溶出速度

　　3、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性

　　(A 型題)藥物的劑型對(duì)藥物的吸收有很大影響，下列劑型中，藥物吸收最慢的是

　　A、溶液劑

　　B、散劑

　　C、膠囊劑

　　D、包衣片

　　E、混懸液

　　【答案】D 2015

　　【解析】口服劑型吸收一般順序：溶液劑>混懸劑>散劑>膠囊劑>片劑>包衣片劑