第四章　藥品研制與生產(chǎn)管理

　　一、藥品研制與質(zhì)量管理規(guī)范

　　(一)藥品研制的階段

　　1.新藥研制階段，新化學(xué)實體(先導(dǎo)化合物)

　　2.臨床前研究

　　(1)藥物臨床前安全性評價研究必須在通過

　　《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)認證的實驗室完成。

　　(2)安全性評價的初步目的：是通過“毒理學(xué)試驗”對受試物的毒性反應(yīng)進行暴露，在非臨床試驗中提示受試物的安全性。

　　3.臨床試驗

　　(1)臨床試驗應(yīng)嚴格遵守《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)的規(guī)定。

　　(2)臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

　　【小貼士】申請新藥注冊，應(yīng)當(dāng)進行“臨床試驗”。

　　(3)四期臨床試驗的目的和基本要求

　　(4)臨床試驗申請的審評審批優(yōu)化

　�、賹π滤幍呐R床試驗申請，實行“一次性”批準;

　�、谥攸c審查臨床試驗方案的“科學(xué)性和對安全性”風(fēng)險的控制，保障受試者的安全;

　�、凵暾埲诵璋匆�求及時補報最新研究資料;

　�、茉冖衿�、Ⅱ期臨床試驗完成后，申請人應(yīng)及時提交試驗結(jié)果及下一期臨床試驗方案。

　�、菸窗l(fā)現(xiàn)安全性問題的，可在與藥審中心溝通后轉(zhuǎn)入下一期臨床試驗;

　　⑥對不能控制臨床試驗安全性風(fēng)險的，應(yīng)立即停止臨床試驗;

　　⑦藥審中心與申請人當(dāng)面溝通，應(yīng)當(dāng)場形成會議紀要列明議定事項。

　　(二)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP)

　　1.機構(gòu)與人員

　　(1)非臨床安全性評價研究機構(gòu)應(yīng)設(shè)立“獨立的質(zhì)量保證部門”，配備：①機構(gòu)負責(zé)人;②質(zhì)量保證部門負責(zé)人;③相應(yīng)的工作人員。

　　(2)每項研究工作必須聘任“專題負責(zé)人”。

　　2.資料檔案管理

　　檔案的保存時間為“藥物上市”后“至少五年”，易變質(zhì)的標本等的保存期，應(yīng)以能夠進行質(zhì)量評價為時限。

　　(三)藥物臨床試驗管理規(guī)范(GCP)

　　1.臨床試驗前的準備

　　(1)藥物臨床試驗必須有充分的“科學(xué)依據(jù)”。

　　(2)在進行“人體試驗”前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。

　　2.實驗用藥品的管理與試驗質(zhì)量保證

　　(1)臨床試驗用藥物不得銷售。

　　(2)試驗用藥物

　　①應(yīng)有適當(dāng)?shù)陌�裝與標簽;

　�、谑褂糜伞把芯空摺必撠�(zé)，必須保證僅用于該臨床試驗的受試者，由專人負責(zé)并記錄。

　　(3)使用記錄應(yīng)包括：①數(shù)量;②裝運;③遞送;④接受;⑤分配;⑥應(yīng)用后剩余藥物的回收與銷毀等方面的信息。

　　3.多中心試驗

　　(1)多中心試驗是：由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗，各中心同期開始與結(jié)束試驗。

　　(2)多中心試驗由一位“主要研究者”總負責(zé)，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)者。

　　二、藥品注冊管理和審評審批制度改革

　　(一)藥品注冊相關(guān)概念

　　1.藥品注冊：指“國藥監(jiān)部門”據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對“擬上市銷售藥品”的“安全性、有效性、質(zhì)量可控性”等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。

　　2.藥品注冊申請的界定

　　【小貼士】藥品注冊申請包括：(1)新藥申請;(2)仿制藥申請;(3)進口藥品申請;(4)補充申請;(5)再注冊申請。

　　3.聯(lián)合研制

　　(1)多個單位聯(lián)合研制的新藥，應(yīng)當(dāng)由“其中的一個單位”申請注冊，其他單位不得重復(fù)申請;

　　【小貼士】需要聯(lián)合申請的，應(yīng)當(dāng)共同署名作為該新藥的申請人。

　　(2)新藥申請獲得批準后每個品種，包括同一品種的不同規(guī)格，“只能”由一個單位生產(chǎn)。

　　(二)藥品注冊分類

　　1.中藥、天然藥物：注冊分為9類;

　　2.治療用和預(yù)防用生物制品：注冊均分為15類。

　　3.當(dāng)前化學(xué)藥品新注冊分為5類，如下：

　　提示：含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物的新復(fù)方制劑，按照新注冊分類1進行申報。

　　(四)開展藥品上市許可持有人制度試點

　　1.試點行政區(qū)域內(nèi)的藥品研發(fā)機構(gòu)或者科研人員可以作為藥品注冊申請人。

　　提示：法律法規(guī)規(guī)定的藥物臨床試驗和藥品生產(chǎn)上市相關(guān)法律責(zé)任，由申請人和持有人相應(yīng)承擔(dān)。

　　2.持有人不具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，須委托試點行政區(qū)域內(nèi)具備資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)批準上市的藥品。

　　提示：持有人具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，可以自行生產(chǎn)，也可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

　　3.在轉(zhuǎn)讓給企業(yè)生產(chǎn)時，只進行生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場工藝核查和產(chǎn)品檢驗，不再重復(fù)進行藥品技術(shù)審評。

　　4.授權(quán)的試點期限為三年。

　　(五)藥品批準文號的格式

　　1.藥品批準文號的格式

　　2.藥品批準文號的期限

　　(六)新藥監(jiān)測期的有關(guān)規(guī)定

　　1.藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)經(jīng)�？疾焯幱诒O(jiān)測期內(nèi)的新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，并每年向所在地“省級藥監(jiān)部門”報告。

　　2.新藥的監(jiān)測期可以根據(jù)現(xiàn)有的安全性研究資料和境內(nèi)外研究狀況確定，自“新藥批準生產(chǎn)之日”起計算，最長“不得超過5年”。

　　3.監(jiān)測期內(nèi)的新藥，“國藥監(jiān)部門”將“不再”受理其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口該藥的申請。

　　(七)對已上市的仿制藥開展一致性評價的規(guī)定

　　1.對已經(jīng)批準上市的仿制藥(包括國產(chǎn)仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種)，按與“原研藥品質(zhì)量和療效一致”的原則，分期分批進行質(zhì)量一致性評價。

　　2.藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將其產(chǎn)品按照規(guī)定的方法與參比制劑進行質(zhì)量一致性評價，并向“食藥監(jiān)總局”報送評價結(jié)果。

　　3.在規(guī)定期限內(nèi)未通過質(zhì)量一致性評價的仿制藥，不予再注冊。

　　4.原則上，企業(yè)應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗的方法進行質(zhì)量一致性評價，允許企業(yè)采取體外溶出度試驗的方法進行評價。

　　5.仿制藥生物等效性試驗由審批制改為備案制。

　　三、藥品上市后再評價

　　1.“國藥監(jiān)部門”組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員，對“已經(jīng)批準生產(chǎn)的藥品”進行再評價。

　　2.“國藥監(jiān)部門”對已經(jīng)批準生產(chǎn)或者進口的藥品，應(yīng)當(dāng)組織調(diào)查：

　　(1)對“療效不確、不良反應(yīng)大或者其他原因”危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書;

　　(2)已被撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書的藥品，不得生產(chǎn)或者進口、銷售和使用;

　　(3)已經(jīng)生產(chǎn)或者進口的，由當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門監(jiān)督銷毀或者處理。

　　3.“國藥監(jiān)部門”對已批準生產(chǎn)、銷售的藥品進行再評價，根據(jù)藥品再評價結(jié)果，可以采取：

　　(1)責(zé)令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施;

　　(2)對不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷該藥品的批準證明文件。