可溶性

　　在自然關(guān)態(tài)下，細(xì)胞因子受體(cytokinereceptorCK-R)主要以膜結(jié)合細(xì)胞因子受體(membrane-boundcytokinereceptorMCK-R)和存在于血清等體液中可溶性細(xì)胞因子受體(solublecytokinereceptorsCK-R)兩種形式存在。細(xì)胞因子復(fù)雜的生物學(xué)活性主要是通過基與相應(yīng)的mCK-R結(jié)合后所介導(dǎo)的，而sCK-R卻具有獨特的生物學(xué)意義。sCK-R水平變化與某些疾病的關(guān)系日益受到學(xué)者們的重視。部分重組sCK-R(rsCK-R)基因工程產(chǎn)品已進(jìn)入臨床驗證，關(guān)于sCK-R的產(chǎn)生機(jī)理，結(jié)構(gòu)特點及基免疫學(xué)功能等方面的基礎(chǔ)研究也取得了長足的進(jìn)展。

　　(一)sCK-R的產(chǎn)生機(jī)理及作用特點

　　人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLV-I)感染的HUT102B2、MT-2等細(xì)胞，髓樣白血病細(xì)胞(HL-60，KG1)及某些人B細(xì)胞系(Raji)除了表達(dá)多種mCK-R外還可以通過不同方式產(chǎn)生sCK-R，如HUT102B2細(xì)胞培養(yǎng)豐清中也可檢出高水平sCK-2R和sIL-6R。人PMC體外經(jīng)PHA刺激培養(yǎng)后也產(chǎn)生大量sCK-2R和sCK-6R。

　　1.sCK-R的產(chǎn)生大多sCK-R主要來自膜受體的脫落，因此將膜受體陽笥細(xì)胞溶解是獲得大量sCK-R的一種方法。大多數(shù)sCK-R氨基酸序列與mCK-R胞膜外區(qū)同源，只缺少跨膜區(qū)及胞漿區(qū)，但仍可與相應(yīng)配體發(fā)生特異性結(jié)合所應(yīng)。除了膜受體的裂解、脫落產(chǎn)生sCK-R形式外，另一種產(chǎn)生sCK-R的機(jī)理是通過受體mRNA不同剪接，產(chǎn)生分泌型mRNA，通過翻譯后直接分泌到細(xì)胞外，已經(jīng)證實，細(xì)胞內(nèi)可含有同一種CK-R不同形式的cDNA。sIL-4R、sIL-5Rα鏈、sIL-6Rα鏈、sIL-7R以及sG-CSFR等可以這種形式產(chǎn)生。

　　2.sCK-R的生物學(xué)作用多數(shù)sCK-R與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合的親和力較與mCK-R為低，可能與sCK-R為單鏈結(jié)構(gòu)或缺少某些結(jié)構(gòu)區(qū)域有關(guān)。也有的sCK-R如sIL-4R同天然mIL-4R與相應(yīng)配體結(jié)合的親和力是相同的，即使低劑量sIL-4R也可特異地抑制IL-4誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖反應(yīng)。sCK-R以其多種方式發(fā)揮其獨特的免疫學(xué)功能。

　　(1)做為細(xì)胞因子轉(zhuǎn)運蛋白，將細(xì)胞因子運至機(jī)體有關(guān)產(chǎn)啊位，造成局部細(xì)胞因子高濃度區(qū)以充分發(fā)揮細(xì)胞因子的生物學(xué)效應(yīng)。

　　(2)是膜受體正常代謝途徑，有利于處于活化狀態(tài)細(xì)胞恢復(fù)至正常水平。

　　(3)竟?fàn)幮缘亟Y(jié)合mCK-R相應(yīng)配體，抑制mCK-R所介導(dǎo)的生物學(xué)作用。

　　(二)sCK-R與臨床

　　1.檢測sCK-R水平在臨床中的應(yīng)用檢測某些sCK-R水平輔助臨床對某些疾病的早期診斷，了解病程的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，并可對患者免疫功能狀態(tài)及預(yù)后進(jìn)行評估，對臨床治療也有一定指導(dǎo)意義。

　　(1)sIL-2R的檢測：來國內(nèi)外學(xué)者對sIL-2R進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)其在血清及其他體不認(rèn)中水平的變化與臨床多種疾病如器官移植排異反應(yīng)、病毒性感染、惡性腫瘤、創(chuàng)傷及自身免疫性疾病等的病情、病程密切相關(guān)。

　　(2)其他sCK-R的檢測：最近在尿中發(fā)現(xiàn)一種50kDasIL-6R分子稱為IL-6R-SUP，可以促進(jìn)小劑量IL-6誘導(dǎo)的小鼠漿細(xì)胞瘤T1165的生長。多發(fā)性骨髓瘤病人血漿中sIL-6R水平明顯升高。風(fēng)濕性疾病患者血清sTNFR水平異常增設(shè)，關(guān)工了腔滑液中亦可檢出高水平sTNF-R，且活動期水平明顯高于非活動期。政黨婦女尿中僅可檢測到TNF-RⅡ類型的sTNFR，而妊娠婦女尿中TNF-rI和TNF-RⅡ兩種類型sTNFR均可被檢出，隨胎齡增加sTNFR水平逐漸升高，分娩后隨之降低，這可能是使胎兒免受TNF作用的一種防護(hù)機(jī)制。肝臟感染性腹水及癌性腹水中亦可檢出高水平sTNFR。此外還發(fā)現(xiàn)，sTNFR水平的增設(shè)與患者腎功能的減退密切相關(guān)。

　　2.sCK-R在臨床應(yīng)用前景大多數(shù)sCK-R與細(xì)胞因子結(jié)合后陰斷細(xì)胞因子與膜受體結(jié)合，從而抑制細(xì)胞因子的生物學(xué)活性，應(yīng)用sCK-R減輕或防止炎癥性細(xì)胞因子造成的病理損害提供了新的治療途徑。動物實驗結(jié)果表明，局部注射sIL-1R可抑制IL-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。sIL-1R可降低小鼠同種異體心臟移植的排異反應(yīng)以及大鼠實驗性關(guān)節(jié)炎和過敏性大腦炎。在體外sIL-1R可明顯抑制急性髓樣白血病病人骨髓細(xì)胞的增殖。最近，應(yīng)用IL-1R基因工程產(chǎn)品開始對治療關(guān)節(jié)炎、糖尿病以及防治器官移植排斥等進(jìn)入臨床驗證。動物體內(nèi)注射sIL-4R可延長同種異人本移植物的存活，抑制GVHR，降低I型超敏反應(yīng)。應(yīng)用sTNFR可減輕TNF在自身免疫性疾病中所介導(dǎo)的病理損害，并可減輕敗血癥休克。

　　細(xì)胞因子 - 作用特點

　　眾多的細(xì)胞因子有以下共同的作用特點。

　　(1)絕大多數(shù)細(xì)胞因子為分子量小于25kDa的糖蛋白，分子量低者如IL-8僅8kDa。多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在，少數(shù)細(xì)胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF和TGF-β等以雙體形式發(fā)揮生物學(xué)作用。大多數(shù)編碼細(xì)胞因子的基因為單拷貝基因(IFN-α除外)，并由4-5個外顯子和3-4個內(nèi)含子組成。

　　(2)主要與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答、造血功能和炎癥反應(yīng)有關(guān)。

　　(3)通常以旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)形式作用于附近細(xì)胞或細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞本身。在生理狀態(tài)下，絕大多數(shù)細(xì)胞因子只有產(chǎn)生的局部起作用。

　　(4)高效能作用，一般在pM(10-12M)水平即有明顯的生物學(xué)作用。

　　(5)存在于細(xì)胞表面的相應(yīng)高親和性受體數(shù)量不多，在10-10000/每個細(xì)胞。細(xì)胞因子受體的研究進(jìn)展相當(dāng)迅速，根據(jù)細(xì)胞因子受體基因DNA序列以及受體胞膜外區(qū)氨基酸序列、同源性和結(jié)構(gòu)，可分為四個類型：免疫球蛋白超家族、造血因子受體超家族、神經(jīng)生長因子受體超家族和趨化因子受體。

　　(6)多種細(xì)胞產(chǎn)生，一種IL可由許多種不同的細(xì)胞在不同條件下產(chǎn)生，如IL-1除單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或巨噬細(xì)胞系產(chǎn)生外，B細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞等在某些條件下均可合成和分泌IL-1。

　　(7)多重的調(diào)節(jié)作用(multipleregulatoryaction),細(xì)胞因子不同的調(diào)節(jié)作用與其本身濃度、作用靶細(xì)胞的類型以及同時存在的其它細(xì)胞因子種類有關(guān)。有時動物種屬不一，相同的細(xì)胞因子的生物學(xué)作用可有較大的差異，如人IL-5主要作用于嗜酸性粒細(xì)胞，而鼠IL-5還可作用于B細(xì)胞。

　　(8)重疊的免疫調(diào)節(jié)作用(overlappingregulatoryaction),如IL-2、IL-4、IL-9和IL-12都能維持和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖。

　　(9)以網(wǎng)絡(luò)形式發(fā)揮作用，細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)作用主要是通過以下三種方式：(1)一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)或抑制另一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-1和TGF-β分別促進(jìn)或抑制T細(xì)胞IL-2的產(chǎn)生;(2)調(diào)節(jié)同一種細(xì)胞因子受體的表達(dá)，如高劑量IL-2可誘導(dǎo)NK細(xì)胞表達(dá)高親和力IL-2受體;(3)誘導(dǎo)或抑制其它細(xì)胞因子受體的表達(dá)，如TGF-β可降低T細(xì)胞IL-2受體的數(shù)量，而IL-6和IFN-γ可促進(jìn)T細(xì)胞IL-2受體的表達(dá)。

　　(10)與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)共同組成了細(xì)胞間信號分子系統(tǒng)。

　　細(xì)胞因子 - 原理

　　為了維持機(jī)體的生理平衡，抵抗病原微生物的侵襲，防止腫瘤發(fā)生，機(jī)體的許多細(xì)胞，特別是免疫細(xì)胞合成和分泌許多種微量的多肽類因子。它們在細(xì)胞之間傳遞信息，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理過程，提高機(jī)體的免疫力，在異常情況下也有可能引起發(fā)燒、炎癥、休克等病理過程。這樣一大類因子已發(fā)現(xiàn)的有上百種，統(tǒng)稱為細(xì)胞因子，包括淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子、單核細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子、各種生長因子等。許多細(xì)胞因子是根據(jù)它們的功能命名的，如白細(xì)胞介素(IL)、干擾素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、腫瘤壞死因子(TNF)、紅細(xì)胞生成素(EPO)等。

　　細(xì)胞因子 - 作用

　　細(xì)胞因子通過結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)的細(xì)胞因子受體而發(fā)揮生物學(xué)作用。細(xì)胞因子與其受體集合后啟動復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)分子間的相互作用，最終引起細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的變化。

　　參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答;刺激造血功能;刺激細(xì)胞活化、增殖和分化;誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)其凋亡。

　　細(xì)胞因子

　　細(xì)胞因子的作用方式：1.自分泌作用。2.旁分泌作用。3.內(nèi)分泌作用。

　　細(xì)胞因子的作用特點：多效性、重疊性、協(xié)同性、拮抗性和雙重性。

　　細(xì)胞因子研究具有非常重要的理論和實用意義，它有助于闡明分子水平的免疫調(diào)節(jié)機(jī)理，有助于疾病的預(yù)防、診斷和治療，特別是利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組細(xì)胞因子已用于治療腫瘤、感染、炎癥、造血功能障礙等，并收到良好療效，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。

　　細(xì)胞因子 - 結(jié)構(gòu)

　　從分子結(jié)構(gòu)來看，細(xì)胞因子都是小分子的多肽，多數(shù)由100個左右氨基酸組成。細(xì)胞因子都是通過與靶細(xì)胞表面的細(xì)胞因子受體特異結(jié)合后才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，這些效應(yīng)包括促進(jìn)靶細(xì)胞的增殖和分化，增強(qiáng)抗感染和殺腫瘤細(xì)胞效應(yīng)，促進(jìn)或抑制其他細(xì)胞因子的合成，促進(jìn)炎癥過程，影響細(xì)胞代謝等。細(xì)胞因子的這些作用具有網(wǎng)絡(luò)性的特點，即每種細(xì)胞因子可作用于多種細(xì)胞;每種細(xì)胞可受多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié);不同細(xì)胞因子之間具有相互協(xié)同或相互制約的作用，由此構(gòu)成了復(fù)雜的細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。人們對這一網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識尚遠(yuǎn)未清晰明了。

　　細(xì)胞因子 - 研發(fā)歷史

　　最近幾年，基因重組的細(xì)胞因子作為一種新型的生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑在臨床應(yīng)用上取得了令人矚目的成就。例如，最早用于臨床的干擾素α在治療白血病和病毒感染中收到顯著療效。中國的干擾素a1在1991年通過新藥審評，已得到較為廣泛的應(yīng)用。在國際上已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞因子藥物還包括EPO、干擾素γ、GM-CSF、G-CSF、IL-2等。由于細(xì)胞因子為人體自身成分，通過調(diào)節(jié)機(jī)體生理過程和提高免疫力來治療疾病，在低劑量即可發(fā)揮作用，因而療效顯著，副作用小是一種全新的生物療法，將會很快獲得突飛猛進(jìn)的發(fā)展。

　　細(xì)胞因子的研究淵源始于50年代的干擾素研究和60年代的集落刺激因子研究，由于基因工程技術(shù)的迅速發(fā)展，使細(xì)胞因子研究發(fā)生了突破性的進(jìn)展。在80--90年代相繼克隆出一大批細(xì)胞因子，細(xì)胞因子的化學(xué)本質(zhì)是多肽，從信息傳遞的角度，細(xì)胞因子是生物體內(nèi)一類重要的第一信使分子，是細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的產(chǎn)物。

　　在自然狀態(tài)下，細(xì)胞因子受體 (cytokine receptor, CK-R)主要以膜結(jié)合細(xì)胞因子受體 (membrane-bound cytokine receptor, mCK-R) 和存在于血清等體液中可溶性細(xì)胞因子受體 (soluble cytokine receptor, sCK-R)兩種形式存在。 細(xì)胞因子復(fù)雜的生物學(xué)活性主要是通過其與相應(yīng)的mCK-R結(jié)合后所介導(dǎo)的，而sCK-R卻具有獨特的生物學(xué)意義。 sCK-R水平變化與某些疾病的關(guān)系日益受到學(xué)者們的重視。部分重組sCK-R(rsCK-R) 基因工程產(chǎn)品已進(jìn)入臨床驗證，關(guān)于sCK-R的產(chǎn)生機(jī)理， 結(jié)構(gòu)特點及其免疫學(xué)功能等方面的基礎(chǔ)研究也取得了長足的進(jìn)展。

　　研究表明，體內(nèi)的各種細(xì)胞因子之間并不是孤立存在的，而是有著復(fù)雜的相互作用，它們之間通過合成和分泌的相互調(diào)節(jié)，受體表達(dá)的相互調(diào)節(jié)、生物學(xué)效應(yīng)的相互影響等組成一個復(fù)雜的細(xì)胞因子互作網(wǎng)絡(luò)。

　　例題：

　　1、外周免疫器官不包括( )

　　A、胸腺 B、淋巴結(jié) C、脾臟 D、粘膜相關(guān)淋巴組織

　　2、人B細(xì)胞分化成熟的部位是在( )

　　A、胸腺 B、脾臟 C、骨髓 D、法氏囊

　　3、木瓜蛋白酶水解IgG所獲片段中，能與抗原特異結(jié)合的是( )

　　A、Fab段 B、Fc段 C、F(ab)2 段 D、pFc段

　　參考答案

　　1、A 2、C 3、A