結(jié)構(gòu)和分類

　　根據(jù)細(xì)胞因子受體cDNA序列以及受體胞膜外區(qū)氨基酸序列的同源性和結(jié)構(gòu)征，可將細(xì)胞因子受體主要分為四種類型：免疫球蛋白超家族(IGSF)、造血細(xì)胞因子受體超家族、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體超家族和趨化因子受體。此外，還有些細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)尚未完全搞清，如IL-10R、IL-12R等;有的細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)雖已搞清，但尚未歸類，如IL-2Rα鏈(CD25)。

　　(一)免疫球蛋白超家族

　　該家族成員胞膜外部分均具有一個(gè)或數(shù)個(gè)免疫球蛋白(Ig)樣結(jié)構(gòu)。已知，屬于IGSF成員的細(xì)胞因子受體的IL-1RtI(CD121a)、IL-1RtⅡ(CD121b)、IL-6Rα鏈(CD126)、gp130(CDw130)、G-CSFR、M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)和PDGFR，并可分為幾種不同的結(jié)構(gòu)類型，不同IGSF結(jié)構(gòu)類型的受體其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也有差別。

　　(1)M-CSFR、SCFR和PDGFR：胞膜外區(qū)均含有5個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域，其中靠近胞膜區(qū)為1個(gè)V樣結(jié)構(gòu)，其余4個(gè)為C2樣結(jié)構(gòu)。受體通常以二聚體形式與相應(yīng)的同源二聚體配體結(jié)合。受體胞漿區(qū)本身含有蛋白酷氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)結(jié)構(gòu)。

　　(2)IL-1RtI和IL-1RtⅡ：胞膜外區(qū)均含有3個(gè)C2樣結(jié)構(gòu)，受體胞漿區(qū)絲氨酸/蘇氨酸磷酸化可能與受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。

　　(3)IL-6Rα鏈、gp130以及G-CSFR：胞膜外區(qū)N端均含1個(gè)C2樣區(qū)，在靠近胞膜側(cè)各有1個(gè)紅細(xì)胞生成素受體超家族結(jié)構(gòu)域，此外在胞有胞膜外區(qū)還含有2-4個(gè)纖粘連素結(jié)構(gòu)域。gp130胞漿區(qū)酷氨酸磷酸化與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。這種結(jié)構(gòu)類型的受體其相應(yīng)配體IL-6、OSM、LIF和G-CSF在氨基酸序列和分子結(jié)構(gòu)上也有很大的相似性。

　　(二)造血細(xì)胞因子受體超家族

　　造血細(xì)胞因子受體超家族(haemopoieticcytokinereceptorsuperfamily)又稱細(xì)胞因子受體家族(cytokinereceptorfamily)，可分為紅細(xì)胞生成素受人本超家族(erythropoietinreceptorsuperfamily，ERS)和干擾素受體家族(interferonreceptorfamily)。

　　1.ERSERS所有成員胞膜外區(qū)與紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)受體胞膜外區(qū)體在氨基酸序列上有較高的同源性，分子結(jié)構(gòu)上也有較大的相似性，故得名。

　　(1)ERS的成員：屬于ERS的成員有EPOR、血小板生成素R、IL-2β鏈(CD122)、IL-2Rγ鏈、IL-3Rα鏈(CD123)、IL-3Rβ、IIL-4R(CDw124)、IL-5Rα鏈、IL-5βα鏈、IL-5Rβ鏈、IL-6Rα鏈(CD126)、gp130(CDw123)、IL-7R、IL-9R、IL-11R、IL-1240kDa亞單位、G-CSFR、GM-CSFRα鏈、GM=CSFRβ鏈、LIFR、CNTFR等，此外，某些激素如生長(zhǎng)激素受體(GRGR)和促乳素受體(PRLR)亦屬于ERS。

　　(2)ERS的結(jié)構(gòu)特征：紅細(xì)胞生成素受體超家族成員在胞膜外與配體結(jié)合部位有一個(gè)約含210氨基酸殘基的牲性同源區(qū)域，主要特點(diǎn)①同源區(qū)靠近N端有4個(gè)高并能保守的半胱氨酸殘基Cysl、Cys2、Cys3、Cys4和1個(gè)保守的鈀氨酸，Cys1與Cys2之間、Cys3與Cys4之間形成兩個(gè)二硫鍵。②同源區(qū)靠近細(xì)胞膜處，約在細(xì)胞膜外18～22氨基酸基處有一個(gè)色氨酸一絲氨酸-X-色氨酸-絲氨酸基序，所謂Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser即WSXWS基序，其生物學(xué)功能尚不明了。IL-3α鏈、IL-3Rβ鏈、GM-CSFRβ鏈、LIFR辦有兩個(gè)ERS結(jié)構(gòu)域，其中GM-CSFRβ鏈第一個(gè)ERS結(jié)構(gòu)中有一個(gè)類似WSXWS基序，即為脯氨酸一絲氨酸-賴氨酸-色氨酸-絲氨酸(PSKWS)基序。1994年Hilton等合成WSXWS基序相應(yīng)的寡核苷酸為探針，從成鼠肝cDNA文庫(kù)中克隆小鼠IL-11受體α鏈cDNA獲得成功。IL-6Rα鏈和gp130以及G-CSFrN端有一個(gè)IGSF結(jié)構(gòu)。IL-7R靠近N端側(cè)的部位只有Cys1和Cys3，與其它成員相比，缺乏Cys2和Cys4以及色氨酸殘基。IL-1240kDa亞單位有ERS的同源結(jié)構(gòu)，但為非膜結(jié)合的，而且與IL-12另一35kDa亞單位通過(guò)二硫鍵開成異源雙體。GM-CSFrN端在ERS中可以看作由2個(gè)Ⅲ型纖維粘連素組成，每個(gè)Ⅲ型纖維粘連素結(jié)構(gòu)域由7股反平行β折疊股形成一個(gè)桶狀結(jié)構(gòu)，兩個(gè)桶狀結(jié)構(gòu)之間的槽是配體膜外保守區(qū)域有明顯的進(jìn)化同源性，這種同源性的程度與IGSF成員間相似。EPoR似科與其它家族成員有更高的同源性，在進(jìn)化上可能處于主導(dǎo)的地位。ERS的胞漿區(qū)長(zhǎng)度不一，從54個(gè)氨基酸殘基到568個(gè)氨基酸殘基，除IL-2Rβ鏈與EPOR之間胞漿區(qū)有一定同源性外，其它成員在胞漿區(qū)未見明顯的同源性。ERS成員胞漿區(qū)本身均不具備PTK結(jié)構(gòu)，其信號(hào)傳遞的途徑和機(jī)理也有所不同。IL-2Rβ鏈胞漿區(qū)的本雙重性區(qū)與胞漿中酪氨酸激酶相關(guān)聯(lián)，富含絲氨酸區(qū)與非激酶信賴途徑有關(guān)。IL-2Rγ鏈胞漿區(qū)具有SH2結(jié)構(gòu)，參與信號(hào)傳遞。細(xì)胞漿中的PTK和PKC可能參與IL-4R介導(dǎo)的信號(hào)傳遞。gp130胞漿區(qū)絲氨酸富含區(qū)以及酷氨酸磷酸化與gp130介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。此外，酪氨酸磷酸化與IL-7R、GM-CSFRβ鏈、IL-3Rβ鏈、IL-5Rβ鏈介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。

　　2.干擾素受體家族屬于這一家族的成員有IFN-α/βR、IFN-γR和組織因子(TF)(為凝固白酶因子Ⅶ的細(xì)胞膜受體)，其結(jié)構(gòu)與紅細(xì)胞生成素受體家族相似，但N端只含有兩個(gè)保守性的Cys，兩個(gè)Cys之間有7個(gè)氨基酸。近膜處也有兩個(gè)保守的Cys，兩個(gè)Cys之間間隔有20-22個(gè)氨基酸。IFN-α/βR由兩個(gè)上述的結(jié)構(gòu)域所組成。

　　(三)神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體超家族

　　1.NGFR超家族的成員屬于該家族成員除神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(nervegrowthfactorreceptorNGFR)外，不有TNF-RⅠ(CD120a)、TNF-RⅡ(CD120b)、CD40、CD27、T細(xì)胞cDNA-41BB編碼產(chǎn)物、大鼠T細(xì)胞抗原OX40和人髓樣細(xì)胞表面活化抗原Fas(CD95)。

　　2.NGFR超家族的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)NGFR超家族成員其胞膜外由3-6個(gè)約40個(gè)氨基酸組成的富含Cys區(qū)域，如NGFR、TNF-RⅠ、TNF-RⅡ有4個(gè)結(jié)構(gòu)域，CD95有3個(gè)結(jié)構(gòu)域，CD30有6個(gè)結(jié)構(gòu)域。所有成員N端第一個(gè)區(qū)域中均含6個(gè)保守的Cys以及Tyr、Gly、Thr殘基各一個(gè)，其它區(qū)域亦含4-6個(gè)Cys。TNF-RⅠ、CD95、CD40分子之間胞漿區(qū)約有40-50%同源性。

　　(四)趨化因子受體

　　1988年IL-8基因克隆成功以來(lái)，已形成了稱之為趨化因子(chemokine)的一個(gè)家族。到目前為止，趨化因子家族的成員至少有19個(gè)。部分趨化因子的受體已基本搞清，它們都性屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GTP-bindingproteincoupledreceptor),由于此類受體有7個(gè)穿膜區(qū)，又稱7個(gè)穿膜區(qū)受體超家族(sevenpredicatedtransmembranedomainreceptorsuperfamily,STRsuperfamily)。G蛋白偶聯(lián)受體(或STR)包括的范圍很廣，除了趨化因子受體外，如某些氨基酸、乙酰膽鹼、單胺受體，經(jīng)典的趨化劑(C5a、fMLP、PAF)受體等都屬于G蛋白偶聯(lián)受體/STR。

　　1.趨化因子受體的種類和結(jié)構(gòu)

　　(1)趨化因子受體的種類：已發(fā)現(xiàn)的趨化因子受體種類有IL-8RA、IL-8RB、MIP-1α/RANTEsR、NCP-1R和細(xì)胞趨化因子受體(redbloodcellchemokinereceptorRBCCKR)。有人將能與IL-8結(jié)合的IL-8RA、IL-8RB和RBCCKR(Duffy抗原)歸為IL-8受體家族。

　　(2)趨化因子受體的結(jié)構(gòu)：所有趨化因子受體都屬于G蛋白偶聯(lián)受體/STR，N端在胞膜外，C端位于胞漿內(nèi)。7個(gè)穿膜區(qū)(transmembranedomain，TMD)為α螺旋，在TMDⅡ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ由α螺旋內(nèi)保守的肺腑氨酸所扭結(jié)(kinked),胞膜外和胞漿內(nèi)各有由親水氨基酸所組成的三個(gè)一不，分別簡(jiǎn)稱為e1-e3(e:extracellularconnectingloops)和il-i3(iintracellularconnectingloops)。e1和e2之間由兩個(gè)保守的Cys形成一個(gè)二硫鍵，有些受體在胞外N端和e3之間也形成二硫鍵，如IL-8Ra30Cys與277ys形成二硫鍵。在STR超家族中，趨化因子受體以及經(jīng)典的趨化劑受體具有以下特點(diǎn)：(1)其長(zhǎng)度在STR超家族中最短，約為350氨基酸，其主要原因是N端、C端較短，i3環(huán)只含16-22個(gè)氨基酸;(2)在氨基酸水平上同源性大于20%;(3)i3富含堿性氨基酸，帶正電;(4)N端仿酸，帶負(fù)是電;(5)胞漿區(qū)含有多個(gè)絲氨酸和蘇氨酸，可能是磷酸化位點(diǎn);(6)mRNAs多表達(dá)于白細(xì)胞。