第四節(jié) 臨床前藥動(dòng)學(xué)研究?jī)?nèi)容和方法

　　1. 血藥濃度-時(shí)間曲線

　�、賱�(dòng)物數(shù)的確定：一般每個(gè)時(shí)間點(diǎn)不少于5只動(dòng)物數(shù)為限計(jì)算所需動(dòng)物數(shù)。如采用多只動(dòng)物合并樣本應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)，以減少個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。考慮到藥動(dòng)學(xué)可能存在明顯的性別差異，一般受試動(dòng)物采用雌雄各半，如發(fā)現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)確實(shí)存在明顯的性別差異，應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)以便了解藥物在雌雄動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)的差異情況。

　�、诓蓸狱c(diǎn)的確定：一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相和平衡相各有2-3個(gè)點(diǎn)，消除相內(nèi)有4-5個(gè)點(diǎn)，對(duì)于血藥濃度-時(shí)間曲線變化規(guī)律不明顯的制劑，如緩釋制劑、控釋制劑，取樣點(diǎn)應(yīng)相應(yīng)增加。整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)為3-5個(gè)半衰期，或采樣持續(xù)至峰濃度的1/20-1/10。

　�、劢o藥劑量和途徑：至少應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組，以便了解藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程是屬于線性過(guò)程還是非線性過(guò)程，所用的劑量可以依據(jù)藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中所用的劑量來(lái)確定，其中一個(gè)劑量應(yīng)相當(dāng)于有效劑量。所用的給藥途徑和方式，應(yīng)盡可能與臨床用藥一致。如為口服給藥，一般應(yīng)在給藥前應(yīng)禁食12小時(shí)以上，以排除食物對(duì)藥物吸收的影響。一般情況下只需要進(jìn)行單劑量給藥的藥動(dòng)學(xué)研究，但對(duì)于半衰期長(zhǎng)(給藥間期短于4個(gè)半衰期)、有明顯的蓄積傾向且臨床需長(zhǎng)期給藥的藥物，應(yīng)考慮進(jìn)行多次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究，以便了解藥物在體內(nèi)的蓄積情況。

　�、芩巹�(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算：對(duì)于靜脈注射給藥的藥物，應(yīng)提供消除半衰期t1/2、表觀分布容積Vd、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC、清除率CL等參數(shù);對(duì)于血管外給藥的藥物而言，還應(yīng)提供峰濃度Cmax、達(dá)峰時(shí)間Tmax、絕對(duì)生物利用度等參數(shù)。目前對(duì)于藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算一般主張采用非房室模型的方法來(lái)估算。

　　2. 藥物的吸收

　　吸收速度可以通過(guò)血藥濃度-時(shí)間曲線來(lái)反映，吸收速度快的藥物往往達(dá)峰時(shí)間短，且峰濃度高。Cmax和Tmax是反映藥物吸收速度的兩個(gè)最直觀的指標(biāo)和參數(shù)。

　　吸收程度則可以通過(guò)AUC來(lái)反映，因此AUC是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)。對(duì)于血管外給藥的藥物，應(yīng)盡可能提供其絕對(duì)生物利用度，即通過(guò)比較靜注給藥的AUC和血管外給藥后的AUC來(lái)研究血管外給藥的吸收程度，以便確定臨床的最佳給藥途徑和劑型。