第二十五章 抗生素

　　抗生素是指抗菌素(細菌)和各種抗病毒藥，治療霉菌支原體衣原體的藥物。

　　抗生素以前被稱為 抗菌素，事實上它不僅能殺滅細菌而且對霉菌、支原體、衣原體等其它致病微生物也有良好的抑制和殺滅作用，近年來通常將抗菌素改稱為抗生素�？股�素可以是某些微生物生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種物質，用于治病的抗生素除由此直接提取外;還有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地講，抗生素就是用于治療各種細菌感染或抑制致病微生物感染的藥物。

　　(一)β-內(nèi)酰胺類：青霉素類和頭孢菌素類的分子結構中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。近年來又有較大發(fā)展，如硫酶素類、單內(nèi)酰環(huán)類，β-內(nèi)酰酶抑制劑、甲氧青霉素類等。

　　(二)氨基糖甙類：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。

　　(三)四環(huán)素類：四環(huán)素、土霉素、金霉素及強力霉素等。

　　(四)氯霉素類：氯霉素、甲砜霉素等。

　　(五)大環(huán)內(nèi)脂類：紅霉素、白霉素、羅紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、阿奇霉素。

　　(六)糖肽類抗生素：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧，后者在抗菌活性、藥代特性及安全性方面均優(yōu)于前兩者。

　　(七)作用于G+細菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、桿菌肽等。

　　(八)作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、利福平等。

　　(九)抗真菌抗生素：分為棘白菌素類、多烯類、嘧啶類、作用于真菌細胞膜上麥角甾醇的抗真菌藥物、烯丙胺類、氮唑類。

　　(十)抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。

　　(十一)抗結核菌類：利福平、異煙肼、吡嗪酰胺等。

　　(十二)具有免疫抑制作用的抗生素如環(huán)孢霉素。

　　按作用細菌部位分

　�、佟∽饔糜诩毎�壁：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類(萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧--與細胞壁前體肽聚糖結合，對分裂增殖呈快速殺滅作用)。能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結合蛋白從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解。青霉素主要作用于革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體等。青霉素對溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌等作用強，腸球菌敏感性較差。

　�、凇∽饔糜诩毎�膜：兩性霉素B、粘多菌素。兩性霉素B 是從鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離而得的一類多烯類抗真菌藥。該品可與敏感真菌細胞膜上的甾醇結合，損傷膜的通透性，導致細胞內(nèi)重要物質如鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，從而破壞了細胞的正常代謝而抑制其生長。粘多菌素 特別對革蘭氏陰性細菌作用頗強，毒性較弱。口服時不能吸收，但皮下或肌肉注射很快就轉移到血液中去，在3-16小時保持較高的血中濃度。多粘菌素A用于治療幼兒的重癥百日咳可獲很好效果。主要應用于綠膿桿菌及其它假單胞菌引起的創(chuàng)面、尿路以及眼、耳、氣管等部位感染，也可用于敗血癥、腹膜炎。

　�、邸∽饔糜贒NA：喹諾酮類(細菌的雙股DNA扭曲成為袢狀或螺旋狀(稱為超螺旋)，使DNA形成超螺旋的酶稱為DNA回旋酶，喹諾酮類妨礙此種酶，進一步造成染色體的不可逆損害，而使細菌細胞不再分裂。)

　�、堋∽饔糜赗NA：利福霉素類。作用機制是通過與依賴DNA的RNA聚合酶結合而抑制原核生物的轉錄起始。對結核桿菌、麻風桿菌、鏈球菌、肺炎球菌等革蘭氏陽性細菌，特別是耐藥性金黃色葡萄球菌的作用都很強。

　�、荨∽饔糜�30S亞基：與核蛋白體的30S亞單位結合，從而阻止氨�；�-tRNA同核糖核蛋白體結合。四環(huán)素類、大觀霉素(對淋球菌有良好的抗菌作用。主要應用于淋球菌所引起的泌尿系感染，適用于對青霉素、四環(huán)素等耐藥的病人)。

　　⑥　作用于50S亞基：大環(huán)內(nèi)酯類能不可逆的結合到細菌核糖體50S亞基上，通過阻斷轉肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質合成�，F(xiàn)認為大環(huán)內(nèi)酯類可結合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰-tRNA從mRNA的“A"位移向”P“位，使氨�；�-tRNA不能結合到”A“位，選擇抑制細菌蛋白質的合成。大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、林可霉素類(林可霉素、克林霉素)氯霉素曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，后因對造血系統(tǒng)有嚴重不良反應，主要是抑制骨髓造血機能。癥狀有二：一為可逆的各類血細胞減少，其中粒細胞首先下降，這 一反應與劑量和療程有關。一旦發(fā)現(xiàn)，應及時停藥，可以恢復;二是不可逆的再生障礙性貧血，雖然少見，但死亡率高(灰嬰綜合征)。故對其臨床應用現(xiàn)已做出嚴格控制�？捎糜谟刑匦ё饔玫膫�寒、副傷寒和立克次體病等及敏感菌所致的嚴重感染。氯霉素在腦脊液中濃度較高，也常用于治療其他藥物療效較差的腦膜炎患者。必要時可用靜脈滴注給藥。由于氯霉素可引起嚴重的毒副作用，故臨床僅用于敏感傷寒菌株引起的傷寒感染、流感桿菌感染、重癥脆弱擬桿菌感染、腦膿腫、肺炎鏈球菌或腦膜炎球菌性腦膜炎同時對青霉素過敏的患者。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在臨床上可用于治療：

　　1.軍團菌�。捍蟓h(huán)內(nèi)酯類治療嗜肺軍團菌﹑麥克達德軍團菌或其他軍團菌引起的肺炎及社區(qū)獲得性肺炎。

　　2.鏈球菌感染：本類抗生素可用于治療化膿性鏈球菌﹑溶血性鏈球菌﹑肺炎鏈球菌等引起的咽炎﹑猩紅熱﹑丹毒﹑急性扁桃體炎﹑蜂窩組織炎。

　　3.衣原體﹑支原體感染：包括沙眼衣原體所致的結膜炎等眼部感染，肺炎支原體﹑衣原體所致的肺炎。紅霉素可在妊娠期間作為一線藥物治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染，也被用于四環(huán)素禁忌癥。紅霉素適用于支原體肺炎、沙眼衣原體引起的新生兒結膜炎、嬰兒肺炎、生殖泌尿道感染(包括非淋病性尿道炎)、軍團菌病、白喉(輔助治療)及白喉帶菌者、皮膚軟組織感染、百日咳、敏感菌(流感桿菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、葡萄球菌等)引起的呼吸道感染(包括肺炎)、鏈球菌咽峽炎、風濕熱的長期預防及心內(nèi)膜炎的預防、空腸彎曲菌腸炎，以及淋病、梅毒、痤瘡等。 紅霉素及克拉霉素禁止與特非那丁合用，以免引起心臟不良反應。林可霉素類(克林霉素)主要特點是對各類厭氧菌有強大的殺菌作用，治療口腔、腹腔、婦科感染，能廣泛的分布到全身組織和體液并達到有效治療水平，骨組織達到更高的水平，是金黃色葡萄球菌引起骨髓炎的首選藥(克林)。

　�、摺∽饔糜诘鞍踪|合成全過程抑制：氨基糖苷類�？诜�難吸收，肌內(nèi)注射迅速且完全。于細菌的作用主要是抑制細菌蛋白質的合成，作用點在細胞30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區(qū)的A部位。與30S亞基上靶蛋白(P10)結合使A位點歪曲。此類藥物可影響細菌蛋白質合成的全過程，妨礙初始復合物的合成，誘導細菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放，從而導致細菌死亡。氨基糖苷類抗生素可起到殺菌作用，屬靜止期殺菌藥。其殺菌作用具有如下特點：1.殺菌作用呈濃度依賴性。

　　2.僅對需氧菌有效，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用強。氨基糖苷類鏈霉素有比較嚴重的耐藥性問題，且會損害第八對腦神經(jīng)造成耳聾。耳毒性包括前庭功能障礙和耳蝸聽神經(jīng)損傷。腎毒性氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過細胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。腎毒性通常表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴重時可產(chǎn)生氮質血癥和導致腎功能降低。腎功能減退可使氨基糖苷類抗生素血漿濃度升高，這又進一步加重腎功能損傷和耳毒性。氨基糖苷對各種需氧革蘭陰性菌(大腸桿菌、銅綠假單胞菌、志賀菌屬)有強大的抗菌作用。

　�、唷∽饔糜谌~酸代謝的抗生素 ：磺胺類(氨苯磺酸)。磺胺藥物的化學結構與對氨基苯甲酸相似，能競爭性地爭奪二氫葉酸合成酶，使細菌利用對氨苯甲酸合成二氫葉酸合成受阻，也就無法合成四氫葉酸，最終影響核蛋白的合成而抑菌。二氫葉酸合成酶與對氨基苯甲酸(PARA)親合力比磺胺大，必須加大磺胺在血液中的濃度才能發(fā)揮其作用，因此，首次用量必須加倍�；前奉愃幬镒畲蟮奶攸c是能通過血腦屏障進入腦部,對腦部感染有治療作用。副作用就是對胃腸刺激大，對腎有損害，藥物容易在腎小管、腎盂、輸尿管、膀胱等處出現(xiàn)結晶，最終可因其機械性刺激而引起腰痛、血尿、尿路阻塞、尿閉等。用藥期間多飲水，通過降低尿濃度來減輕副作用。

　　聯(lián)合用藥

　　1 不明原因的嚴重感染。2 混合感染。3 難治性感染。4 需長時間用藥的感染。5 為了增強療效。6 為了減輕不良反應。

　　抗生素分類

　　A 繁殖期殺菌藥：β內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素)泰能。

　　B 靜止期殺菌藥：氨基甙類，桿菌肽類，多粘菌素。

　　C 快速抑菌藥：氯霉素類，大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素)，四環(huán)素類，林可霉素類。

　　D 慢效抑菌藥：磺胺類，環(huán)絲氨酸。

　　喹諾酮類屬慢效殺菌藥(繁殖期和靜止期)

　　聯(lián)合用藥的相互作用：

　　A+B=協(xié)同，即作用加強。

　　A+C=拮抗，即效果降低。

　　B+D=協(xié)同或無關。

　　C+D=累加，即作用互補。

　　A+D=累加或無關。

　　C+B=累加或協(xié)同。