第三節(jié) 抗心律失常藥的基本作用機(jī)制和分類(lèi)

　　一、抗心律失常藥的基本作用機(jī)制

　　心律失常發(fā)生的原因是沖動(dòng)形成異�；驔_動(dòng)傳導(dǎo)異�；蚨�者兼有，因此對(duì)心律失常的治療就是要減少異位起搏活動(dòng)、調(diào)節(jié)折返環(huán)路的傳導(dǎo)性或有效不應(yīng)期以消除折返。能夠達(dá)到以上目的而治療心律失常的機(jī)制有：⑴阻滯鈉通道;⑵拮抗心臟的交感效應(yīng);⑶調(diào)節(jié)鉀通道，適度延長(zhǎng)有效不應(yīng)期;⑷阻滯鈣通道。

　　抗心律失常藥物的基本作用機(jī)制如下：

　　1. 降低自律性

　　2. 減少后除極

　　3. 消除折返

　�、鸥淖儌鲗�(dǎo)性：鈣通道阻滯藥和b腎上腺素受體拮抗藥可減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)性而消除房室結(jié)折返所致的室上性心動(dòng)過(guò)速;

　�、蒲娱L(zhǎng)ERP：鈉通道阻滯藥和鉀通道阻滯藥可延長(zhǎng)快反應(yīng)細(xì)胞的ERP，鈣通道阻滯藥維拉帕米可延長(zhǎng)慢反應(yīng)細(xì)胞的ERP。二、抗心律失常藥分類(lèi)

　　分為四類(lèi)：I類(lèi) 鈉通道阻滯藥;II類(lèi) b腎上腺素受體拮抗藥;III類(lèi) 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥(鉀通道阻滯藥);IV類(lèi) 鈣通道阻滯藥。

　�、錓類(lèi) 鈉通道阻滯藥

　　從藥物對(duì)通道產(chǎn)生阻滯作用到阻滯作用解除的時(shí)間用復(fù)活時(shí)間常數(shù)(trecovery)表示。復(fù)活時(shí)間常數(shù)可反映鈉通道阻滯藥的作用強(qiáng)度。根據(jù)復(fù)活時(shí)間常數(shù)的長(zhǎng)短，本類(lèi)藥物又分為三個(gè)亞類(lèi)：Ia、Ib、Ic。

　　Ia類(lèi)：復(fù)活時(shí)間常數(shù)1-10s。適度阻滯鈉通道，降低動(dòng)作電位0相上升速率，不同程度抑制心肌細(xì)胞膜K+、Ca2+通透性，延長(zhǎng)復(fù)極過(guò)程，且以延長(zhǎng)ERP更為顯著。本類(lèi)藥物有奎尼丁、普魯卡因胺

　　Ib類(lèi)：復(fù)活時(shí)間常數(shù)小于1 s。輕度阻滯鈉通道，輕度降低動(dòng)作電位0相上升速率，降低自律性，縮短或不影響APD。本類(lèi)藥物有利多卡因、苯妥英等。

　　Ic類(lèi)：復(fù)活時(shí)間常數(shù)大于10 s。明顯阻滯鈉通道，顯著降低動(dòng)作電位0相上升速率和幅度，減慢傳導(dǎo)性的作用最為明顯。本類(lèi)藥物有普羅帕酮等。

　�、� b腎上腺素受體拮抗藥

　　阻斷心臟b受體，抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流等，表現(xiàn)為減慢4相舒張期除極速率而降低自律性，降低動(dòng)作電位0相上升速率而減慢傳導(dǎo)性。本類(lèi)藥物有普萘洛爾等。

　�、缪娱L(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥(鉀通道阻滯藥)

　　抑制多種鉀電流，延長(zhǎng)APD和ERP，對(duì)動(dòng)作電位幅度和去極化速率影響小。本類(lèi)藥物有胺碘酮等。 延長(zhǎng)APD不宜過(guò)度，否則易誘發(fā)心律失常。

　　㈣鈣通道阻滯藥

　　抑制L型鈣電流，降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性。本類(lèi)藥物有維拉帕米和地爾硫卓

　　第四節(jié) 常用抗心律失常藥

　　㈠Ia類(lèi)

　　奎尼丁

　　【藥理作用】奎尼丁在低濃度時(shí)即可阻滯INa、Ikr，較高濃度尚具有阻滯Iks、Ikl、Ito及ICa(L)的作用。此外，本藥還具有明顯的抗膽堿作用和阻斷外周血管a受體作用。奎尼丁阻滯激活的鈉通道，并使通道復(fù)活減慢，因此顯著抑制異位起搏活動(dòng)和除極化組織的傳導(dǎo)性、興奮性，并延長(zhǎng)除極化組織的不應(yīng)期�？�尼丁阻滯鈉通道，延長(zhǎng)心房、心室和普肯耶細(xì)胞的APD，這種作用在心率減慢時(shí)更明顯�？�尼丁還可減少Ca2+內(nèi)流，具有負(fù)性肌作用。

　　【臨床應(yīng)用】奎尼丁為廣譜抗心律失常藥，適用于心房纖顫、心房撲動(dòng)、室上性和室性心動(dòng)過(guò)速的轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防，以及頻發(fā)室上性和室性期前收縮的治療。

　　【不良反應(yīng)與藥物相互作用】

　　普魯卡因胺

　　【藥理作用】對(duì)心肌的直接作用與奎尼丁相似，但無(wú)明顯阻斷膽堿或a腎上腺素受體作用。能降低自律性，減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)大部分心臟組織的APD和ERP。

　　㈡Ib類(lèi)

　　利多卡因

　　【藥理作用】 利多卡因?qū)κЩ詈图せ畹拟c通道都有阻斷作用，當(dāng)通道恢復(fù)至靜息狀態(tài)時(shí)，阻滯作用迅速解除，因此利多卡因?qū)Τ龢O化組織(如缺血區(qū))作用強(qiáng)。心房肌細(xì)胞APD縮短，鈉通道處于失活狀態(tài)的時(shí)間短，利多卡因的阻滯作用也弱，因此對(duì)房性心律失常療效差。利多卡因抑制參與動(dòng)作電位復(fù)極2相的少量鈉內(nèi)流，縮短普肯耶纖維和心室肌的APD，使靜息期延長(zhǎng)。利多卡因?qū)φ�常心肌組織的電生理特性影響小，對(duì)除極化組織的鈉通道(處于失活狀態(tài))阻滯作用強(qiáng)，因此對(duì)于缺血或強(qiáng)心苷中毒所致的除極化型心律失常常有較強(qiáng)抑制作用。利多卡因能減小動(dòng)作電位4相除極斜率，提高興奮閾值，降低自律性。

　　【體內(nèi)過(guò)程】首關(guān)消除明顯，生物利用度低，只能非腸道給藥。

　　苯妥英

　　與利多卡因相似 美西律 與利多卡因相似

　�、鏘c類(lèi)

　　普羅帕酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)與普萘洛爾相似，具有弱的b腎上腺素受體拮抗作用。

　　二、II類(lèi)b腎上腺素受體拮抗藥

　　b腎上腺素受體拮抗作用和直接細(xì)胞膜作用是其抗心律失常的基本機(jī)制。

　　普萘洛爾

　　【藥理作用】普萘洛爾能降低竇房結(jié)、心房和普肯耶纖維自律性，在運(yùn)動(dòng)及情緒激動(dòng)時(shí)作用明顯。本藥能減少兒茶酚胺所致的遲后除極發(fā)生，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，延長(zhǎng)房室結(jié)有效不應(yīng)期。

　　【臨床應(yīng)用】主要用于室上性心律失常，對(duì)于交感神經(jīng)興奮性過(guò)高、甲狀腺功能亢進(jìn)及嗜鉻細(xì)胞瘤等引起的竇性心動(dòng)過(guò)速效果良好。

　　阿替洛爾 艾司洛爾

　　三、III類(lèi)延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥

　　胺碘酮

　　【藥理作用】 對(duì)心臟多種離子通道均有抑制作用，如：INa、ICa(L)、Ik、Ikl、Ito等，降低竇房結(jié)、普肯耶纖維的自律性和傳導(dǎo)性，明顯延長(zhǎng)APD和ERP，延長(zhǎng)Q-T間期和QRS波。胺碘酮延長(zhǎng)APD的作用不依賴(lài)于心率的快慢，無(wú)翻轉(zhuǎn)作用依賴(lài)性(reverse use-dependence)。翻轉(zhuǎn)作用依賴(lài)性是指心率快時(shí)，藥物延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的作用不明顯，而當(dāng)心率慢時(shí)，卻使動(dòng)作電位時(shí)程明顯延長(zhǎng)，此作用易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速。 此外，胺碘酮尚有非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗a、b腎上腺素能受體作用和擴(kuò)張血管平滑肌作用，能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。

　　【臨床應(yīng)用】為廣譜抗心律失常藥。

　　索他洛爾

　　能阻斷b-受體，降低自律性，減慢房室傳導(dǎo);能阻滯Ik，延長(zhǎng)心房、心室及普肯耶纖維的APD和ERP。

　　多非利特

　　新近開(kāi)發(fā)的特異性Ikr鉀通道阻滯藥，僅阻滯Ikr鉀通道而無(wú)其他藥理作用。主要毒性反應(yīng)是尖端扭轉(zhuǎn)型室性新動(dòng)過(guò)速。

　　四、IV類(lèi) 鈣通道阻滯藥

　　【藥理作用】維拉帕米對(duì)激活態(tài)和失活態(tài)的L型鈣通道均有抑制作用，對(duì)Ikr鉀通道亦有抑制作用，表現(xiàn)為：⑴降低竇房結(jié)自律性，降低缺血時(shí)心房、心室和普肯耶纖維的異常自律性，減少或取消后除極所引發(fā)的觸發(fā)活動(dòng);⑵減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性，此作用可終止房室結(jié)折返，尚能防止心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)引起的心室率加快;⑶延長(zhǎng)竇房結(jié)、房室結(jié)的ERP，大劑量可延長(zhǎng)普肯耶纖維的APD和ERP。

　　【臨床應(yīng)用】為陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的首選藥。

　　五、其他類(lèi)

　　腺苷

　　例題：

　　1、決定傳導(dǎo)速度的重要因素是：

　　A 有效不應(yīng)期 B 膜反應(yīng)性 C 閾電位水平 D 4相自動(dòng)除極速率

　　E 以上都不是

　　2、屬于適度阻滯鈉通道藥(IA類(lèi))的是：

　　A 利多卡因 B 維拉帕米 C 胺碘酮 D 氟卡尼 E 普魯卡因胺

　　3、選擇性延長(zhǎng)復(fù)極過(guò)程的藥物是：

　　A 普魯卡因胺 B 胺碘酮 C 氟卡尼 D 普萘洛爾 E 普羅帕酮

　　4、治療竇性心動(dòng)過(guò)緩的首選藥是：

　　A 腎上腺素 B 異丙腎上腺素 C 去甲腎上腺素 D 多巴胺 E 阿括品

　　參考答案

　　1 B 2 E 3 B 4 E