第四單元 抗膽堿藥

　　抗膽堿藥一般不阻礙乙酰膽堿在神經(jīng)末稍的釋放，但可與膽堿受體結(jié)合，阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合，減少膽堿能神經(jīng)的過度興奮。這類藥物按作用部位和作用的受體的亞型的不同，可分為M-膽堿受體阻斷劑、N1膽堿受體阻斷劑和N2膽堿受體阻斷劑。

　　1、M-膽堿受體阻斷劑

　　該類藥物阻斷神經(jīng)節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的膽堿受體，可散大瞳孔，加快心率，抑制腺體分泌，松弛平滑肌。臨床上主要用于解除胃腸道痙攣，緩解胃腸道絞痛，和散瞳。故又稱解痙藥。

　　M-膽堿受體阻斷劑按來源和結(jié)構(gòu)可以分為莨菪生物堿和合成藥物。

　　(1)莨菪生物堿

　　莨菪生物堿的代表藥物是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取而得的阿托品(Atropine)。從我國(guó)的植物資源中，提取出阿托品的衍生物山莨菪堿(Anisodamine)、東莨菪堿(Scopolamine)和樟柳堿(Anisodine)。它們有類似的結(jié)構(gòu)、藥理作用和用途。

　　與阿托品比較，山莨菪和東莨菪堿分別在托品烷的6位有羥基或6、7位有氧橋，導(dǎo)致了藥物的極性不同。極性小的，易進(jìn)入中樞神經(jīng)，故這些藥物在中樞產(chǎn)生的作用強(qiáng)弱不同。這類藥物極性大小的順序?yàn)樯捷馆袎A > 阿托品 >東莨菪堿，中樞作用強(qiáng)弱的順序與其極性的順序相反。

　　在各種天然來源的莨菪堿的結(jié)構(gòu)中，含氮雜環(huán)的氮上僅有一甲基，氮為叔氮原子。在該氮原子聯(lián)接一烴基，即季銨化，得到了溴甲阿托品(Atropine Methobromide, 胃痙平)，甲溴東莨菪堿(Scopolamine Methobromide)，丁溴東莨菪堿(Scopolamine Butylbromide)等。這類季銨化修飾的藥物在體液中以離子態(tài)存在，不易進(jìn)入血腦屏障，故中樞副作用減小。胃腸道平滑肌的解痙作用較強(qiáng)，用作解痙藥更宜。

　　化學(xué)名為α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1] –3-辛酯硫酸鹽一水合物。

　　本品為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，mp. 190～194℃(分解)。極易溶于水，水溶液呈中性反應(yīng)。在100℃加熱30分鐘仍然穩(wěn)定。在堿性條件下(如硼砂)可引起分解。本品易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。

　　阿托品來源于顛茄類植物，如蔓陀羅。在提取時(shí)莨菪酸會(huì)發(fā)生外消旋化。亦可用全合成法生產(chǎn)。

　　本品為莨菪醇、莨菪酸結(jié)合成的酯，又稱莨菪堿。莨菪醇亦稱托品(Tropine)，羥基在α位，結(jié)構(gòu)中有3個(gè)手性碳原子C1、C3和C5，為內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性。莨菪醇可有椅式和船式兩種穩(wěn)定的構(gòu)象，二者互為平衡。通常表示成能量較低的椅式。

　　莨菪酸亦稱托品酸(Tropic acid)，即α-羥甲基苯乙酸。天然的莨菪酸為S構(gòu)型。莨菪酸在分離提取時(shí)易發(fā)生消旋化。左旋體的拮抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍，但左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8～50倍，毒性更大。所以臨床上使用安全性好，易于制備的外消旋體。藥典規(guī)定旋光度不得超過-0.4º，以保證生產(chǎn)過程中能做到完全消旋化。

　　阿托品含叔胺結(jié)構(gòu)，堿性較強(qiáng)，pKa[HB+] 9.8。水溶液可使酚酞呈紅色。結(jié)構(gòu)中的酯鍵在pH 3.5～4.0最穩(wěn)定、弱酸性和近中性條件下穩(wěn)定，堿性溶液易水解。水解產(chǎn)物為莨菪醇和消旋莨菪酸。制備其注射液時(shí)應(yīng)注意調(diào)整pH，加1%氯化鈉作穩(wěn)定劑，采用硬質(zhì)中性玻璃安瓿，注意滅菌溫度。

　　阿托品為抗膽堿藥，對(duì)M-受體有作用，可解除平滑肌痙攣，抑制腺體分泌，散大瞳孔。用于胃腸道，腎、膽絞痛，急性微循環(huán)障礙，有機(jī)磷中毒，眼科用于散瞳。

　　阿托品的毒性較大，毒副作用有瞳孔散大，唾液及汗液分泌減少，心跳加速，興奮，煩燥，甚至驚厥。阿托品易從胃腸道吸收，也可經(jīng)粘膜、眼和皮膚接觸吸收，經(jīng)血液分布全身，可以透過血腦屏障和胎盤。

　　*氫溴酸東莨菪堿

　　化學(xué)名為6β，7β-環(huán)氧-1αH，5αH-托烷-3α-醇(-)托品酸氫溴酸鹽三水合物。天然品又稱654-1，合成品稱為654-2。

　　本品為茄科植物顛茄、白蔓陀羅、莨菪等中提取得到的東莨菪堿的氫溴酸鹽。東莨菪與莨菪在結(jié)構(gòu)上的的區(qū)別是，東莨菪在托品烷的6,7位有一環(huán)氧基。

　　本品的作用與阿托品相似。其散瞳及抑制腺體分泌作用比阿托品強(qiáng)，對(duì)呼吸中樞具興奮作用，但對(duì)大腦皮質(zhì)有明顯的抑制作用，此外還有擴(kuò)張毛細(xì)血管，改善微循環(huán)以及抗暈船暈車等作用。臨床用為鎮(zhèn)靜藥，用于全身麻醉前給藥，暈動(dòng)病、震顫麻痹，狂燥性精神病，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒等。還可用于感染性休克。

　　*氫溴酸山莨菪堿

　　化學(xué)名為6b-羥基-1αH，5αH - 托烷-3a-醇(-)托品酸酯。

　　山莨菪堿為山莨菪醇與左旋莨菪酸結(jié)合的酯，是從我國(guó)特產(chǎn)的茄科植物山莨菪 ( Scopolia Tangutica Maxim. ) 根中提取到的一種生物堿。

　　本品的[α]D20為-9゜～11.5゜。消旋體亦可作藥用，藥品名為消旋山莨菪堿。

　　本品為M膽堿受體拮抗劑。作用強(qiáng)度與阿托品相似或稍弱。可使平滑肌明顯松弛，并能解除血管痙攣，同時(shí)有鎮(zhèn)痛作用。但擴(kuò)瞳和抑制腺體分泌作用較弱。

　　本品極少引起中樞興奮癥狀。其原因被認(rèn)為是6-羥基增加了藥物的極性，使難于透過血腦屏障。本品的口服吸收較差，注射后迅速?gòu)哪蛑信懦�。適用于感染性中毒休克，血管性疾患，各種神經(jīng)痛以及平滑肌痙攣等疾病。

　　*丁溴東莨菪堿

　　化學(xué)名為(1S, 3S, 5R, 6R, 7S, 8S)-6,7-環(huán)氧-8-丁基-3(S)-環(huán)氧托烷基托哌的溴化物。又名解痙靈。

　　本品為白色或近白色結(jié)晶性粉末;無臭或幾乎無臭。在水中或氯仿中易溶，在乙醇中略溶。

　　丁溴東莨菪堿為東莨菪堿季銨化得到的藥物，對(duì)中樞的作用較弱，系外周抗膽堿藥。除對(duì)平滑肌有解痙作用外，尚有阻斷神經(jīng)節(jié)及神經(jīng)肌肉接頭作用。

　　本品對(duì)腸道平滑肌向肌性解痙作用較阿托品強(qiáng)，能選擇性地緩解胃腸道，膽道及泌尿道平滑肌的痙攣和抑制其蠕動(dòng)，而對(duì)心臟、瞳孔以及唾液腺的影響較小，故很少出現(xiàn)中樞神經(jīng)興奮，擴(kuò)瞳，抑制唾液分泌等副反應(yīng)。

　　本品口服不易吸收。肌注或靜注后，很快產(chǎn)生藥效，維持時(shí)間約2～6小時(shí)。用于各種病因引起的胃腸道痙攣、膽絞痛、腎絞痛。

　　(2)合成M-受體阻斷劑

　　由于阿托品等藥物生理作用廣泛，常引起口干、視力模糊、心悸等不良反應(yīng)。故對(duì)阿托品類藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，希望得到選擇性高，作用強(qiáng)的藥物。

　　剖析阿托品的化學(xué)結(jié)構(gòu)可發(fā)現(xiàn)，虛線框中的氨基醇部分與乙酰膽堿很相似。氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”。阿托品的�；�部分帶有苯基，對(duì)阻斷M-受體功能十分重要，

　　由此，設(shè)計(jì)合成了多種季銨類或叔胺類的抗膽堿藥，這些藥物的通式如下：

　　通過X把脂環(huán)部分與氨基部分連接起來。各部分的情況分別討論如下：

　　如R1、R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生較強(qiáng)的拮抗乙酰膽堿的活性，兩個(gè)環(huán)不同時(shí)作用較強(qiáng)。如含苯環(huán)和環(huán)烷烴的格隆溴銨(Glycopyrronium Bromide，胃長(zhǎng)寧)和奧芬溴銨(Oxyphenonium Bromide, 安胃寧)。該藥物用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多及痙攣等。

　　R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可能形成氫鍵使藥物與受體結(jié)合緊密，作用增強(qiáng)。故多數(shù)M-受體拮抗劑的R3為OH。

　　大多數(shù)抗膽堿藥的X是酯鍵(-COO-)，如上述的格隆溴銨和奧芬溴銨。也有用醚鍵(-O-)或碳鍵連接的抗膽堿藥。如奧芬那君(Orphenadrine)、比哌立登(Biperiden)和苯海索(Trihexyphenidyl)。醚鍵(-O-)或碳鍵的藥物，因脂溶性較小易進(jìn)入中樞，屬于中樞抗膽堿藥，臨床用于抗震顫麻痹。

　　氨基部分通常為叔胺或季銨結(jié)構(gòu)，本身是氮正離子或成鹽后形成氮正離子，與M-受體的負(fù)離子部位結(jié)合，氮上烷基通常是較小的烴基，也可形成雜環(huán)。季銨類的抗膽堿藥的中樞副作用較小，常作為外周的抗膽堿藥。

　　近年來，發(fā)現(xiàn)了M-受體的亞型。在研究合成膽堿藥中，得到了選擇性高的M1-受體拮抗劑，如哌侖西平(Pirenzepine)和替侖西平(Telenzepine)。這幾個(gè)藥物對(duì)除胃腸道外的平滑肌、心肌、唾液腺等的M-受體親和力低，少有其它抗膽堿藥物對(duì)心臟、唾液腺和瞳孔的副作用。也不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在一般治療劑量下能顯著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，用于胃及十二指腸潰瘍。