2019公衛(wèi)執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師流行病毒：第六節(jié)

　　第六節(jié)　流行病學(xué)實驗研究

　　一、概 念

　　(一)定義

　　流行病學(xué)實驗是指研究者將研究對象隨機分配到試驗組和對照組，對試驗組人為地施加或減少某種因素，隨訪觀察一段時間，然后比較和分析各組人群的結(jié)局，從而判斷處理因素的效果。也叫做干預(yù)性研究

　　(二)基本特征

　　1.屬于前瞻性研究

　　2.隨機分組

　　3.具有均衡可比的對照組

　　4.有人為施加的干預(yù)措施

　　(三)主要類型及其特點

　　1.臨床試驗 臨床試驗是以患者為研究對象的實驗研究。常用于評價對藥物或治療方法的效果。

　　2.現(xiàn)場試驗 現(xiàn)場試驗是在實地環(huán)境下進(jìn)行、以自然人群作為研究對象的實驗研究。

　　3.社區(qū)試驗 是以社區(qū)人群整體作為干預(yù)單位的實驗研究，常用于對某種預(yù)防措施效果的評價。

　　(四)主要用途

　　1.驗證假設(shè) 在病因研究中，通過干預(yù)試驗減少危險因素的暴露水平，可以驗證危險因素或疾病流行因素的致病作用。

　　2.評價疾病防治效果 可用于評價預(yù)防性措施的效果，如疫苗接種預(yù)防傳染病;也可用于評價治療措施的效果，如單一藥物、聯(lián)合用藥、手術(shù)措施等治療某種疾病的效果。

　　二、臨床試驗設(shè)計

　　(一)概念、目的、分期、特點

　　1.概念 臨床試驗是以病人個體為單位進(jìn)行隨機分組，評價臨床各種治療措施有效性的方法。

　　2.目的 ①對新藥進(jìn)行研究;②對目前臨床上應(yīng)用的藥物或治療方案進(jìn)行評價，從中找出一種最有效的藥物或治療方案。

　　3.分期 新藥的臨床試驗分為四期：

　�、衿谂R床試驗：Ⅰ期臨床試驗是在10～30例志愿者身上進(jìn)行臨床藥理學(xué)和人體安全性評價，確定安全劑量范圍，觀察藥物的副作用等。

　�、蚱谂R床試驗：應(yīng)用100～300例病人作研究對象，以隨機對照盲法試驗設(shè)計評價藥物的有效性、適應(yīng)證和不良反應(yīng)，推薦臨床用藥劑量。

　　Ⅲ期臨床試驗：多中心(>3)的隨機對照試驗，研究對象1000～3000人，進(jìn)一步確定有效性，適應(yīng)證，藥物間的相互作用，監(jiān)測副作用。

　�、羝谂R床試驗：新藥被批準(zhǔn)上市后開展的進(jìn)一步研究，通常是開放試驗或隊列研究，監(jiān)測、觀察不同人群用藥效果、藥物的新的適應(yīng)證、藥物間的相互配伍及療效，并觀察藥物的遠(yuǎn)期或罕見的不良反應(yīng)。

　　4.特點

　�、倬哂袑嶒炐匝芯康奶匦�(對照，隨機化，盲法和重復(fù))

　�、谘芯繉ο蟮奶厥庑�(病人的個體差異和依從性)

　　③要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題

　�、芤�科學(xué)評價臨床療效(試驗的真實性、重復(fù)性及實用性)

　　(二)研究人群的選擇

　　所謂研究人群是指符合研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)的人群，包括試驗組和對照組。應(yīng)注意：

　　1.必須使用統(tǒng)一的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，以確保試驗組和對照組的可比性。

　　2.入選的研究對象應(yīng)能從試驗中受益，如當(dāng)試驗結(jié)束時病人的疾病得到了有效的治療或癥狀得到緩解。

　　3.盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯的病人做研究對象。

　　4.盡可能不用孕婦作為研究對象。

　　5.盡量選擇依從者作研究對象。

　　6.要簽署知情同意書。

　　(三)分組方法

　　1.簡單隨機法 最常用的方法是利用隨機數(shù)字表，也可用抽簽等方法。應(yīng)用和操作簡單，分到各組的樣本量可能不等。

　　2.區(qū)組隨機法 研究對象人數(shù)較少時，將年齡、性別、病情等相近的一組受試對象作為一個區(qū)組，每一區(qū)組內(nèi)的研究對象數(shù)量相等，然后應(yīng)用簡單隨機分配方法將每個區(qū)組內(nèi)的研究對象進(jìn)行分組。

　　3.分層隨機法 按照對治療效果影響較大的特征(如年齡、性別、病情、臨床分型等)進(jìn)行分層，再運用簡單隨機化方法將每層內(nèi)的研究對象分到治療組和對照組。

　　使得兩組的臨床特征比較相近，增加組間可比性。優(yōu)點是所用樣本量小，缺點是分層不可太多，分層越多，選擇可比性的研究對象越難，需要的樣本量越大。

　　(四)影響樣本大小的因素

　　在實際工作中，因研究對象難免有一定失訪和不依從，可在規(guī)定的樣本量的基礎(chǔ)上增加10%～20%。

　　1.結(jié)局事件在對照組中的預(yù)期發(fā)生率越低，需要的樣本量越大，反之亦然。

　　2. 實驗組和對照組結(jié)局事件比較數(shù)值差異的大小。差異越小，所需樣本量越大。

　　3. 研究對象分組數(shù)量。分組數(shù)量越多，則所需樣本量越大。

　　4. 顯著性水平α和把握度1-β，α和β越小，所需樣本量就越大。

　　5. 雙側(cè)檢驗比單側(cè)檢驗所需樣本量大。

　　(五)設(shè)立對照

　　1.影響研究效應(yīng)的主要因素

　　(1)不能預(yù)知的結(jié)局 生物學(xué)個體因素可能會從不同的方向影響結(jié)局效應(yīng)，不同的研究對象，對干預(yù)措施的反應(yīng)可能也不同。如接受藥物預(yù)防瘧疾的一組人群其效果好，可能與該組人群原自身免疫水平高有關(guān)。

　　(2)疾病的自然史 有些疾病有自愈傾向，有些有季節(jié)性或周期性波動。如果沒有對照則不能說明問題。

　　(3)霍桑效應(yīng) 被研究者知道研究工作的內(nèi)容，常常會影響他們的行為。如研究對象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位，而產(chǎn)生的一種心理、生理效應(yīng)，對干預(yù)措施產(chǎn)生正面效應(yīng)的影響。

　　(4)安慰劑效應(yīng) 由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，這種心理效應(yīng)甚至可以影響到生理效應(yīng)。尤其當(dāng)以主觀感覺的變化情況作為干預(yù)措施效果的結(jié)局指標(biāo)時。

　　(5)潛在的未知因素的影響 可能還有一些影響干預(yù)效應(yīng)的因素，但目前尚未被我們所認(rèn)識。

　　2.常用的對照方法

　　(1)標(biāo)準(zhǔn)對照或稱陽性對照：是臨床上最常使用的一種對照，即以現(xiàn)行最有效或臨床上最常用的藥物或治療方法作為對照，用以判斷新藥或新療法是否優(yōu)于現(xiàn)行的藥物或療法。

　　(2)安慰劑對照或稱陰性對照：安慰劑是指沒有任何藥理作用的物質(zhì)。使用安慰劑對照時注意兩點。第一，要求安慰劑的劑型和外觀盡量與試驗藥物相同，而且對人體無害，以便于進(jìn)行盲法處理;第二，要掌握安慰劑的使用指征，應(yīng)限在那些目前尚無有效藥物治療的疾病研究中，或?qū)Σ∪说牟∏楹皖A(yù)后基本沒有不良影響，否則不要應(yīng)用安慰劑對照。

　　(3)交叉對照：按隨機方法將研究對象分為甲、乙兩組，甲組先用試驗藥，乙組先用對照藥。一個療程結(jié)束后，間隔一段時間以消除治療藥物的滯留影響，然后甲組再用對照藥，乙組用試驗藥，最后分析和比較療效。設(shè)立此種對照的目的：①研究藥物應(yīng)用先后順序?qū)χ委熃Y(jié)果的影響;②研究藥物最佳配伍方案。

　　(4)互相對照：如果同時研究幾種藥物或治療方法時，可以不設(shè)專門的對照，分析結(jié)果時，各組之間互為對照，從中選出療效最好的藥物或療法。

　　(5)自身對照：試驗中研究對象不分組，在同一研究對象中進(jìn)行試驗和對照，如比較用藥前后體內(nèi)某些指標(biāo)的變化情況，以判斷藥物的療效;或研究皮膚科用藥時使用左右肢體作試驗和對照，分析何種藥物療效更好。

　　(六)盲法

　　1.單盲 只有研究者了解分組情況，研究對象不知道自己是實驗組還是對照組。

　　2.雙盲 研究對象和研究者都不了解試驗分組情況，而是由研究設(shè)計者來安排和控制全部試驗。

　　3.三盲 不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較好地避免了偏倚。

　　(七)資料的收集與整理

　　1.收集資料 是填寫調(diào)查表、記錄和收集體檢或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果的過程，要求具有可靠性、完整性和可比性，同時要控制偏倚的出現(xiàn)。

　　2.整理資料

　　對研究資料的完整性、規(guī)范性和真實性進(jìn)行核實，并錄入、歸類，使其系統(tǒng)化、條理化，便于進(jìn)一步分析。

　　資料整理時要注意以下對象的資料：

　　(1)不合格的研究對象：在資料整理時，一般要把不合格的研究對象剔除，包括不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者、一次也沒有接受干預(yù)措施或沒有任何數(shù)據(jù)者。

　　(2)不依從的研究對象：是指研究對象在隨機分組后，不遵守試驗所規(guī)定的要求。

　　(3)失訪的研究對象：是指研究對象因遷移或與本病無關(guān)的其他疾病死亡等而造成失訪。在實驗流行病學(xué)研究中應(yīng)盡量設(shè)法減少失訪，一般要求失訪率不超過10%。

　　不合格、不依從、失訪可破壞隨機化分組，如果在兩組中三種情況分配不均衡，會對研究結(jié)果的真實性產(chǎn)生影響。

　　(八)療效評價指標(biāo)

　　1.有效率

　　有效率=治療有效例數(shù)/治療的總例數(shù)×100%

　　2.治愈率

　　治愈率=治愈例數(shù)/治療總?cè)藬?shù)×100%

　　3.病死率

　　病死率=某病死亡人數(shù)/某病受治療人數(shù)×100%

　　4.生存率

　　N年生存率=N年存活的病例數(shù)/隨訪滿N年的病例數(shù)×100%

　　5.相對危險度降低

　　RRR=(對照組事件發(fā)生率-實驗組事件發(fā)生率)/對照組事件發(fā)生率

　　6.絕對危險度降低

　　ARR=對照組事件發(fā)生率-實驗組事件發(fā)生率

　　7.需治療人數(shù)

　　NNT=1/ARR

　　在評價治療或預(yù)防疾病措施效果的實驗研究中，NNT表示在特定時間內(nèi)，為防止1例某種不良結(jié)局或獲得1例某種有利結(jié)局，用某種干預(yù)方法處理所需要的人數(shù)。

　　例如，有一項關(guān)于加強胰島素治療減少視網(wǎng)膜病變惡化的隨機對照臨床試驗，ARR為25%，那么，NNT=1/ARR=1/25%=4，即用加強胰島素治療每4例患者，可防止1例發(fā)生視網(wǎng)膜病變惡化。

　　在對臨床試驗資料進(jìn)行統(tǒng)計分析之前要仔細(xì)核對和分析是否存在不能被利用的資料，不能被利用的資料包括排除和退出的資料。

　　(1)排除：是指在篩選病人及將他們隨機分組時，有些病人不能被入選而被排除。

　　(2)退出：研究對象因種種原因退出研究。退出可導(dǎo)致樣本量不足，兩組退出數(shù)目不均衡，可影響組間的可比性。

　　三、現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗

　　(一)概念

　　現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗均是以現(xiàn)場環(huán)境下自然人群人作為研究對象，進(jìn)行的干預(yù)研究，常用于對某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行評價。

　　但前者隨機分組和接受干預(yù)措施的基本單位是個人，后者的基本單位是整個社區(qū)或其亞組。

　　類試驗由于研究對象多，范圍廣而實際情況不能做到隨機分組或沒有平行對照的試驗。分為非隨機對照試驗和無平行對照試驗。

　　非隨機對照試驗是指設(shè)立了平行對照組，但研究對象分組不是隨機的。

　　無平行對照試驗一般不設(shè)立對照組，可以自身前后對照，即干預(yù)前后的比較。

　　(二)目的

　　1.評價疫苗或藥物預(yù)防疾病的效果。

　　2.評價病因和危險因素：通過干預(yù)評價危險因素暴露的消除對疾病預(yù)防或健康促進(jìn)的影響，例如戒煙對預(yù)防肺癌的效果等。

　　3.評價衛(wèi)生服務(wù)措施和公共衛(wèi)生實踐的質(zhì)量：通過社區(qū)試驗評價一項公共衛(wèi)生政策或措施在人群中實施后的效果，為進(jìn)一步制定相關(guān)政策提供依據(jù)。

　　(三)選擇試驗現(xiàn)場

　　1.試驗現(xiàn)場人口相對穩(wěn)定，流動性小，并要有足夠的數(shù)量。

　　2.試驗研究的疾病(或事件)在該地區(qū)有較高而穩(wěn)定的發(fā)生率，以期在試驗結(jié)束時，能有足夠的發(fā)病人數(shù)(或事件)達(dá)到有效的統(tǒng)計分析。

　　3.評價疫苗的免疫學(xué)效果時，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)。

　　4.試驗地區(qū)有較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，醫(yī)療機構(gòu)及診斷水平較好，衛(wèi)生防疫保健機構(gòu)比較健全，登記報告制度較完善等。

　　5.試驗地區(qū)(單位)領(lǐng)導(dǎo)重視，群眾愿意接受，有較好的協(xié)作條件等。

　　(四)選擇研究對象

　　1.選擇對干預(yù)措施有效的人群

　　2.要注意研究對象的代表性

　　3.選擇預(yù)期事件發(fā)生率較高的人群，如評價疫苗的預(yù)防傳染病效果，應(yīng)選擇在相應(yīng)傳染病高發(fā)區(qū)人群中進(jìn)行。

　　4.容易隨訪的人群，例如可選擇有組織的人群、離試驗中心不太遠(yuǎn)的人群等。

　　5.選擇干預(yù)措施對其有益或至少無害的人群。

　　6.選擇依從性好、樂于接受并堅持試驗的人群，要簽署知情同意書。

　　(五)效果評價指標(biāo)

　　四、主要偏倚及其控制

　　1.選擇偏倚 主要是選擇研究對象和分組時，由于人為干預(yù)而導(dǎo)致的偏倚。防止的方法是嚴(yán)格掌握研究對象的入選標(biāo)準(zhǔn)，并使用隨機抽樣和隨機分組法。

　　2.測量偏倚 收集資料過程中，因儀器或試劑的問題所產(chǎn)生的誤差，以及觀察者操作的誤差和被觀察者主觀的誤差均可導(dǎo)致測量偏倚的發(fā)生。防止的方法主要是試驗前對所使用的儀器進(jìn)行標(biāo)定，試驗過程中使用統(tǒng)一的試劑，而且對操作規(guī)程進(jìn)行規(guī)范。

　　3.干擾和沾染 干擾是指試驗組或?qū)φ战M額外地接受了類似試驗藥物的某種制劑，從而人為地夸大了療效。沾染是指對照組的患者額外的接受了試驗組的藥物，從而人為地造成一種夸大對照組療效的現(xiàn)象�？刂妻k法就是使用盲法，并嚴(yán)格按治療方案進(jìn)行，不要隨意增加和減少藥物種類。

　　4.依從性 臨床試驗中的不依從性有三種表現(xiàn)：①換組;②進(jìn)入;③撤出。試驗設(shè)計階段：盡可能縮短研究持續(xù)的時間，選擇居住地離醫(yī)院近的病人等;試驗開始后充分做好宣傳工作，讓患者了解研究的重要性，與研究對象及家屬保持密切聯(lián)系，聯(lián)絡(luò)感情爭取合作。

　　五、優(yōu)點和局限性

　　1.主要優(yōu)點

　　(1)隨機分組能較好地控制偏倚和混雜。

　　(2)為前瞻性研究，研究中能隨訪到從處理到效應(yīng)全過程，論證強度高。

　　(3)有助于了解疾病的自然史，并且可以獲得一種干預(yù)與多種結(jié)局的關(guān)系。

　　2.主要局限性

　　(1)實驗性研究要求研究對象有很好的依從性，但實際工作中有時很難做到。

　　(2)受干預(yù)措施適用范圍的約束，所選擇的研究對象代表性不夠，以致會不同程度的影響實驗結(jié)果推論到總體。

　　(3)觀察時間長容易失訪。

　　(4)費用較觀察性研究高。

　　(5)因為研究因素是研究者為了實現(xiàn)研究目的而施加于研究對象，故容易涉及醫(yī)德問題。

　　【例題】對于流行病學(xué)實驗研究對象的選擇,下面哪一項不正確

　　A.應(yīng)選擇依從性好的人群

　　B.新藥臨床試驗時，應(yīng)將老年人兒童及孕婦等除外

　　C.入選的研究對象應(yīng)該從試驗中受益

　　D.要評價甲肝疫苗的效果，可以選擇新近有甲肝流行的地區(qū)

　　E.要評價食用鹽中加碘是否能有效預(yù)防地方性甲狀腺腫，可以選擇缺碘的內(nèi)陸地區(qū)

　　【答案】D

　　【例題】下列哪一點是流行病學(xué)實驗研究不具備的

　　A.隨機化分組

　　B.必須有干預(yù)措施

　　C.有嚴(yán)格的平行對照

　　D.是前瞻性研究

　　E.實驗組和對照組是自然形成的

　　【答案】E

　　【例題】 疫苗預(yù)防接種效果評價的雙盲試驗是指

　　A.觀察者和受試者不知道實驗組和對照組各為何人

　　B.觀察者不知道實驗組和對照組各為何人

　　C.觀察者和資料分析者知道實驗組和對照組為何人

　　D.試驗組采用疫苗，對照組采用安慰劑的試驗方法

　　E.觀察者和受試者均不知道如何評價預(yù)防效果

　　【答案】A

　　【例題】下列哪項不是流行病學(xué)實驗研究的缺點

　　A.設(shè)計和實驗條件高、控制嚴(yán)、難度大

　　B.易失訪

　　C.依從性不易做得很好

　　D.論證強度不如分析性研究

　　E.花費人力、物力、財力，有時還可涉及醫(yī)德問題

　　【答案】D

　　【例題】

　　A.在易感兒童中進(jìn)行疫苗接種的效果觀察

　　B.食鹽中統(tǒng)一加碘，使整個研究地區(qū)的人群食用，來預(yù)防地方性甲狀腺腫

　　C.在醫(yī)院評價某種新藥的療效

　　D.社區(qū)干預(yù)對高血壓預(yù)防效果評價

　　E.孕婦抽煙對胎兒發(fā)育影響的觀察

　　1.臨床試驗

　　【答案】C

　　2.現(xiàn)場試驗

　　【答案】A