2019公衛(wèi)執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師流行病毒：第五節(jié)

　　第五節(jié)　病例對(duì)照研究

　　一、概述

　　(一)基本原理

　　收集已經(jīng)確診的患有某特定疾病的一組病人作為病例組，以不患有該病但具有可比性的一組個(gè)體作為對(duì)照組，通過詢問、實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史，搜集研究對(duì)象既往各種可能的危險(xiǎn)因素的暴露史，測(cè)量并比較病例組與對(duì)照組中各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)因素與疾病之間存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)。

　　這是一種回顧性的、由結(jié)果探索病因的研究方法，是在疾病發(fā)生之后去追溯假定的病因因素的方法，是在某種程度上檢驗(yàn)病因假說的一種研究方法。

　　(二)研究類型

　　1.病例與對(duì)照不匹配 在設(shè)計(jì)所規(guī)定的病例和對(duì)照人群中，分別抽取一定數(shù)量的研究對(duì)象，一般對(duì)照數(shù)目應(yīng)等于或多于病例人數(shù)。

　　2.病例與對(duì)照匹配 或稱配比，即要求對(duì)照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是對(duì)兩組進(jìn)行比較時(shí)排除匹配因素的干擾。

　　(1)頻數(shù)匹配 要求對(duì)照組匹配的因素或特征所占的比例與病例組接近或一致。

　　(2)個(gè)體匹配 以病例和對(duì)照個(gè)體為單位進(jìn)行匹配。1：1匹配，為每一個(gè)病例配一名對(duì)照，還可以進(jìn)行1：2、1：3、…、1：R匹配。

　　采用匹配的目的，首先在于提高研究效率，其次在于控制混雜因素的作用。同時(shí)也增加了選擇對(duì)照的難度，且容易匹配過頭。

　　用途

　　1.檢驗(yàn)病因假設(shè)

　　2.疾病預(yù)后因素研究

　　3.治療效果研究

　　二、研究設(shè)計(jì)

　　(一)確定研究人群

　　1.病例的選擇 新發(fā)病例由于剛剛發(fā)病，提供的信息較為準(zhǔn)確可靠。而現(xiàn)患病例易于摻入疾病遷延及存活的因素在內(nèi)。死亡病例則主要由家屬或他人提供信息，準(zhǔn)確性較差。因此，病例對(duì)照研究中優(yōu)選新發(fā)病例。

　　病例應(yīng)該是患同一種疾病的病人，且患病部位、病理學(xué)類型和診斷標(biāo)準(zhǔn)要有明確的限制，所有病人都應(yīng)符合嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)。并且有暴露于某一危險(xiǎn)因素的可能。

　　一般以社區(qū)來源的病例為優(yōu)，代表性較好，但實(shí)施難度較大。使用醫(yī)院來源的病例，可節(jié)省費(fèi)用，容易獲得，合作好，信息較完整、準(zhǔn)確，但容易發(fā)生選擇偏倚。

　　2.對(duì)照的選擇 對(duì)照應(yīng)是產(chǎn)生病例的源人群的一個(gè)無(wú)偏樣本。

　　實(shí)際來源于①同一個(gè)或多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中診斷的其他病人;②病例的鄰居或同一居委會(huì)、住宅區(qū)內(nèi)未患研究疾病的個(gè)體;③社會(huì)團(tuán)體人群中未患研究疾病的個(gè)體;④社區(qū)人口中未患研究疾病的個(gè)體;⑤病例的同胞、親戚、同學(xué)或同事等。

　　在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中選擇對(duì)照時(shí)應(yīng)遵循以下原則：①因已知與所研究的暴露因素有關(guān)的病種入院的病人不能作為對(duì)照。②對(duì)照應(yīng)由盡可能多的病種的病人組成，以避免因過多地代表某一類病人，而該病種恰與所研究疾病具有共同的危險(xiǎn)因素，從而影響研究結(jié)果的真實(shí)性。

　　(二)確定樣本量

　　影響樣本量的因素：

　　(1)研究因素在對(duì)照組中的暴露率P0

　　(2)預(yù)期的該因素對(duì)疾病的效應(yīng)強(qiáng)度，即相對(duì)危險(xiǎn)度RR或暴露的比值比OR的大小

　　(3)顯著性水平α

　　(4)把握度1-β

　　三、資料的整理與分析

　　(一)基本整理模式

　　病例對(duì)照研究資料整理表

暴露或特征	疾病		合計(jì)
	病例	對(duì)照
有 無(wú)	a c	b d	a+b=n1 c+d=n0
合計(jì)	a+c=m1	b+d=m0	a+b+c+d=t

　　病例對(duì)照研究中表示疾病與暴露之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)為比值比OR，也作比數(shù)比、優(yōu)勢(shì)比、交叉乘積比)。

　　OR是指某事物發(fā)生的可能性與不發(fā)生的可能性之比。

　　病例組的暴露比值為：

　　對(duì)照組的暴露比值為：

　　0R的含義與相對(duì)危險(xiǎn)度類似，指暴露者的疾病危險(xiǎn)性為非暴露者的多少倍。

　　OR>1說明疾病的危險(xiǎn)度因暴露而增加，暴露與疾病之間為“正”關(guān)聯(lián);OR<1說明疾病的危險(xiǎn)度因暴露而減少，暴露與疾病之間為“負(fù)”關(guān)聯(lián)。

　　(二)不同類型資料的分析

　　1.不匹配(成組)不分層資料

　　(1)整理四格表形式

　　口服避孕藥(OC)與心肌梗死(MI)關(guān)系

	病例	對(duì)照	合計(jì)
服OC 未服0C	39 114	24 154	63 268
合計(jì)	153	178	331

　　(2)卡方檢驗(yàn)：檢驗(yàn)病例組與對(duì)照組兩組的暴露率有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的差異。

　　已知χ20.01(1)=6.63，本例χ2=7.70>6.63，則P<0.01。結(jié)論為拒絕無(wú)效假設(shè)，即兩組暴露率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　(3)計(jì)算關(guān)聯(lián)強(qiáng)度0R

　　(4)計(jì)算0R的可信區(qū)間

　　可信區(qū)間中不包括1.0，即可認(rèn)為該0R值在0.05(95%CI)或0.01(99%CI)水平上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2.不匹配(成組)分層資料

　　(1)整理四格表形式

　　按年齡分層的結(jié)果

		＜40歲			≥40歲
	服OC	未服0C	合計(jì)	服OC	未服0C	合計(jì)
病例　　21（a1） 對(duì)照　　17（c1）		26（b1） 59（d1）	47（m11） 76（m01）	18（a2） 7（c2）	88（b2） 95（d2）	106（m12） 102（m02）
合計(jì)　　38（n11）		85（01）	123（t1）	25（n12）	183（n02）	208（t2）

　　(2)計(jì)算各層的OR

　　OR1=(21×59)/(17×26)=2.80

　　OR2=(18×95)/(7×88)=2.78

　　(3)各層0R的同質(zhì)性檢驗(yàn)：當(dāng)各層OR值接近時(shí)，說明資料是同質(zhì)的(采用Woolf齊性檢驗(yàn))。

　　(4)用Mantel-Haenszel法計(jì)算調(diào)整ORMH，χ2MH和0RMH的95%CI。ORMH=2.79，總的卡方值χ2MH=11.79，0RMH的95%CI的下限為1.55，上限為5.01。

　　由以上分析可以看出：經(jīng)分層調(diào)整后的0RMH為2.79，如不進(jìn)行分層分析，則OR值為2.20，說明由于年齡的作用，口服避孕藥與心肌梗死的關(guān)聯(lián)被歪曲，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度趨向于1。

　　在這個(gè)例子中，年齡是口服避孕藥與心肌梗死關(guān)聯(lián)研究中的混雜因素。

　　3.1：1配對(duì)資料

　　(1)整理四格表形式

　　外源性雌激素與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系

對(duì)照	病例		對(duì)子數(shù)
	有暴露史	無(wú)暴露史
有暴露史 無(wú)暴露史	27（a） 29（c）	3（b） 4（d）	30（a+b） 33（c+d）
對(duì)子數(shù)	56（a+c）	7（b+d）	63（t）

　　(2)卡方檢驗(yàn)：用McNemar公式計(jì)算

　　(3)計(jì)算0R

　　本例計(jì)算得OR=29/3=9.67

　　(4)計(jì)算0R的95%可信區(qū)間 下限為3.54，上限為26.45，提示外源性雌激素是子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)因素。

　　(三)歸因分值

　　歸因分值(AF)即歸因危險(xiǎn)度百分比(AR%)

　　指暴露人群內(nèi)某種疾病的發(fā)生中，由該暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的比例。

　　Ie為暴露組發(fā)病率，Io為非暴露組發(fā)病率。在病例對(duì)照研究中一般不能獲得發(fā)病率，只能獲得0R。

　　人群歸因分值記為AFp，也稱人群歸因危險(xiǎn)度百分比(PAR%)

　　Ip為總?cè)巳喊l(fā)病率，Io為非暴露組發(fā)病率，Pe為人群的暴露率(或以對(duì)照組的暴露代替)。AFp反映暴露對(duì)人群發(fā)病的影響，表示總?cè)巳褐心撤N疾病的發(fā)病，由該暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的比例。

　　(四)功效

　　可以解釋為拒絕無(wú)效假設(shè)的能力，即當(dāng)無(wú)效假設(shè)不成立時(shí)，該假設(shè)被拒絕的概率。一般認(rèn)為，一項(xiàng)研究的功效應(yīng)在80%以上。

　　四、常見偏倚及其控制

　　(一)選擇偏倚

　　1.入院率偏倚，也稱Berkson偏倚。利用醫(yī)院病人作為病例和對(duì)照時(shí)，由于對(duì)照是醫(yī)院的某一部分病人，又由于病例只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例，因?yàn)椴∪藢?duì)醫(yī)院及醫(yī)院對(duì)病人雙方都有選擇性，所以兩組均不是隨機(jī)樣本�？刂疲罕M量隨機(jī)選擇研究對(duì)象或在多個(gè)醫(yī)院選擇。

　　2.現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚 又稱奈曼偏倚。如果調(diào)查對(duì)象選自現(xiàn)患病例，很多信息可能只與存活有關(guān)，而未必與該病的發(fā)病有關(guān)，從而高估了某些暴露因素的病因作用。

　　現(xiàn)患病例改變了生活習(xí)慣，從而降低了某個(gè)危險(xiǎn)因素的水平，或被調(diào)查時(shí)夸大或縮小了病前生活習(xí)慣上的某些特征，導(dǎo)致某一因素與疾病的關(guān)聯(lián)誤差。

　　控制：選擇新發(fā)病例，可減少偏倚程度。

　　3.檢出癥候偏倚 也稱暴露偏倚。病人常因某些與致病無(wú)關(guān)的癥狀就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計(jì)了暴露程度而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。

　　控制：收集的病例中同時(shí)包括早、中、晚期病人，則檢出病例中此類暴露的比例會(huì)趨于正常。

　　4.時(shí)間效應(yīng)偏倚 病例對(duì)照研究時(shí)，那些暴露后即將發(fā)生病變的人、已發(fā)生早期病變而不能檢出的人、或在調(diào)查中已有病變但因缺乏早期檢測(cè)手段而被錯(cuò)誤地認(rèn)為是非病例的人，都可能被選入對(duì)照組，由此而產(chǎn)生了結(jié)論的誤差。

　　控制：在調(diào)查中盡量采用敏感的疾病早期檢查技術(shù)，或開展觀察期充分長(zhǎng)的縱向調(diào)查。

　　(二)信息偏倚

　　1.回憶偏倚

　　病例對(duì)照研究主要是調(diào)查研究對(duì)象既往的暴露情況，由于被調(diào)查者記憶失真或不完整造成結(jié)論的系統(tǒng)誤差。

　　充分利用客觀的記錄資料，以及選擇不易為人們所忘記的重要指標(biāo)做調(diào)查，并重視問卷的提問方式和調(diào)查技巧，有助于減少回憶偏倚。

　　2.調(diào)查偏倚

　　調(diào)查偏倚可能來自于調(diào)查對(duì)象及調(diào)查者雙方。病例與對(duì)照的調(diào)查環(huán)境與條件不同，或者調(diào)查技術(shù)、調(diào)查質(zhì)量不高或差錯(cuò)，以及儀器設(shè)備的問題等均可產(chǎn)生調(diào)查偏倚。

　　控制：盡量采用客觀指征，選擇合適的人選參加調(diào)查，認(rèn)真做好調(diào)查技術(shù)培訓(xùn)，采取復(fù)查等方法做好質(zhì)量控制。

　　(三)混雜偏倚

　　當(dāng)我們研究某個(gè)因素與某種疾病的關(guān)聯(lián)時(shí)，由于某個(gè)既與疾病有關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系。這種現(xiàn)象叫混雜，造成的偏倚叫混雜偏倚。在設(shè)計(jì)時(shí)利用限制的方法和配比的方法，資料分析階段采用分層分析或多因素分析模型處理，可適當(dāng)控制混雜偏倚。

　　五、優(yōu)點(diǎn)與局限性

　　下表展示了傳統(tǒng)的病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)和局限性比較。

　　病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)和局限性比較

	病例對(duì)照研究	隊(duì)列研究
優(yōu)點(diǎn)	1.特別適用于罕見病的研究，有時(shí)往往是罕見病病因研究的唯一選擇 2.相對(duì)更省力、省錢、省時(shí)間，并且較易于組織實(shí)施 3.不僅應(yīng)用于病因的探討，而且廣泛應(yīng)用于其他目的，如疫苗免疫學(xué)效果的考核及暴發(fā)調(diào)查等 4.可以同時(shí)研究多個(gè)因素與某種疾病的聯(lián)系，特別適合于探索性病因研究	1.由于研究對(duì)象暴露資料的收集在結(jié)局發(fā)生之前，并且都是由研究者親自觀察得到的，所以資料可靠，一般不存在回憶偏倚 2.可以直接獲得暴露組和對(duì)照組人群的發(fā)病率或死亡率，可直接計(jì)算出 RR 和 AR 等反映疾病危險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的指標(biāo)，可以充分而直接地分析暴露的病因作用 3.由于病因發(fā)生在前，疾病發(fā)生在后，因果現(xiàn)象發(fā)生的時(shí)間順序上合理，加之偏倚較少，又可直接計(jì)算各項(xiàng)測(cè)量疾病危險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的指標(biāo)，故其檢驗(yàn)病因假說的能力較強(qiáng)，一般可證實(shí)病因聯(lián)系 4.有助于了解人群疾病的自然史。有時(shí)還可能獲得多種預(yù)期以外的疾病的結(jié)局資料，分析一因與多種疾病的關(guān)系

	病例對(duì)照研究	隊(duì)列研究
局限性	1.不適于研究人群中暴露比例很低的因素，因?yàn)樾枰�很大的樣本�?BR>2.選擇研究對(duì)象時(shí)，難以避免選擇偏倚 3.信息的真實(shí)性難以保證，暴露與疾病的時(shí)間先后常難以判斷。因此論證因果關(guān)系的能力沒有隊(duì)列研究強(qiáng) 4.獲取既往信息時(shí)，難以避免回憶偏倚 5.不能測(cè)定暴露組和非暴露組疾病的率。無(wú)法直接計(jì)算RR 和 AR 等指標(biāo)	1.不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究，因?yàn)樵谶@種情況下需要的研究對(duì)象數(shù)量太大，一般難以達(dá)到 2.由于隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)象不易保持依從性，容易產(chǎn)生各種各樣的失訪偏倚。同時(shí)由于時(shí)間跨度太長(zhǎng)，研究對(duì)象容易在研究過程中改變他們的態(tài)度 3.研究耗費(fèi)的人力、物力、財(cái)力和時(shí)間較多，其組織與后勤工作亦相當(dāng)艱巨 4.由于消耗太大，故對(duì)研究設(shè)計(jì)的要求更嚴(yán)密。在隨訪過程中，未知變量引入人群，或人群中已知變量的變化等，都可使結(jié)局受到影響，使資料的收集和分析復(fù)雜化

　　【例題】以下哪一項(xiàng)不是病例對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)

　　A.適用于研究罕見病

　　B.可在一次調(diào)查中調(diào)查多個(gè)危險(xiǎn)因素

　　C.不需大樣本

　　D.可計(jì)算疾病的發(fā)病率

　　E.不僅適用于病因探討，還可用于多方面

　　【正確答案】D

　　【例題】夫妻不和的男外科大夫事故發(fā)生率較高，如果用病例對(duì)照研究來驗(yàn)證此假設(shè)，合適的對(duì)照為

　　A.未出事故的外科大夫之妻

　　B.夫妻和睦的不是外科大夫的男性

　　C.夫妻和睦的男外科大夫

　　D.不是外科大夫的男性

　　E.未出事故的男外科大夫

　　【正確答案】E

　　【例題】在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，計(jì)算出某研究因素的0R值95%可信區(qū)間為0.35～0.75，請(qǐng)問該因素可能為

　　A.混雜因素

　　B.危險(xiǎn)因素

　　C.保護(hù)因素

　　D.無(wú)關(guān)因素

　　E.以上都不是

【正確答案】C

　　【例題】一項(xiàng)1：1配比病例對(duì)照研究，共調(diào)查240對(duì)，病例和對(duì)照均有某種暴露史60對(duì)，均無(wú)某種暴露史75對(duì)，病例有某種暴露史、對(duì)照無(wú)某種暴露史70對(duì)，對(duì)照有某種暴露史、病例無(wú)某種暴露史35對(duì)。其OR值為

　　1：1配對(duì)病例對(duì)照研究資料整理表

對(duì)照	病例		合計(jì)（配比數(shù)、對(duì)子數(shù)）
	有暴露史	無(wú)暴露史
有暴露史 無(wú)暴露史	60（a）	35（b） 75（d）	a+b c+d
	70（c）
合計(jì)（配比數(shù)）	a+c	b+d	a+b+c+d=240

　　A.1.8

　　B.1.3

　　C.0.5

　　D.0.9

　　E.2.0

　　【正確答案】E

　　【例題】病例對(duì)照研究的資料分析中(分析整理表如下)，要比較的是

暴露特征	病例	對(duì)照	合計(jì)
暴露 非暴露	a c	b d	a+b c+d
合計(jì)	a+c	b+d	a+b+c+d

　　A.a/a+b與c/c+d

　　B.a/a+c與d/b+d

　　C.a/a+c與b/b+d

　　D.b/a+b與d/c+d

　　E.a/a+d與c/c+d

　　【正確答案】C

　　【例題】某醫(yī)院20年來肺癌住院病人500例分析，吸煙者占80%，不吸煙者僅為20%，說明吸煙者易患腫瘤

　　A.正確

　　B.不正確，因?yàn)闆]有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)

　　C.不正確，因?yàn)橹皇且粋�(gè)醫(yī)院的資料，代表性不夠

　　D.不正確，只是病例組吸煙率，無(wú)對(duì)照組的吸煙率

　　E.吸煙者肺癌發(fā)生率為不吸煙者的4倍

　　【正確答案】D