第二節(jié) 難逆性抗膽堿酯酶藥

　　一、毒理作用機(jī)制

　　有機(jī)磷酸酯類作用機(jī)制與可逆性抗膽堿酯酶藥相似，但其與膽堿酯酶的結(jié)合更為牢固。結(jié)合點也在膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸的羥基，此羥基的氧原子具具有親核性，而有機(jī)磷酸酯類分子中的磷原子是親電子性的，故磷、氧二原子間易于形成共價鍵結(jié)合，生成難以水解的磷酰化膽堿酯酶，使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，導(dǎo)致乙酰膽堿在體內(nèi)大量堆積，出現(xiàn)乙酰膽堿中毒癥狀。若不及時搶救，酶可在幾分鐘或兒小時內(nèi)就“老化”，此時即使用膽堿酯酶復(fù)活劑，也難以恢復(fù)酶的活性。必須等待新的膽堿酯酶合成后，才能水解乙酰膽堿。這過程需15～30天。因此，一旦中毒，只有及時搶救，才能取得較好療效。

　　二、急性中毒

　　乙酰膽堿作用極其廣泛，因此有機(jī)磷酸酯類中毒時，其急性癥狀表現(xiàn)多樣化。輕度中毒以M樣癥狀為主，中度中毒可同時出現(xiàn)M樣和N樣癥狀，重度中毒時除表現(xiàn)為外周M、N樣癥狀外，尚可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　(一)M樣癥狀

　　1.眼 嚴(yán)重中毒者大多出現(xiàn)瞳孔縮小，但中毒早期可能并不出現(xiàn)。此外，尚可見視力模糊或睫狀肌痙攣所致的眼痛。

　　2.腺體 出現(xiàn)流涎和出汗，嚴(yán)重者可見口吐白沫、大汗淋漓。

　　3.呼吸系統(tǒng) 支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。

　　4.胃腸道 胃腸道平滑肌興奮及有機(jī)磷酸酯類對胃腸道粘膜的刺激作用，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等癥狀。

　　5.泌尿系統(tǒng) 嚴(yán)重病人可由于膀胱逼尿肌痙攣性收縮而引起小便失禁。

　　6.心血管系統(tǒng) M樣作用主要引起心率減慢及血壓下降。當(dāng)病人同時有N樣癥狀時，則血壓有時可升高，故此時心血管作用較為復(fù)雜。

　　(二)N樣癥狀 表現(xiàn)為交感和副交感神經(jīng)節(jié)的N1受體興奮及骨骼肌運動終板的N2受體興奮。神經(jīng)節(jié)興奮在胃腸道、腺體、眼等方面為膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢，故其結(jié)果與M樣作用基本相似。但在心血管，則以去甲腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢，表現(xiàn)為心肌收縮力加強(qiáng)，血壓上升。N2受體激動表現(xiàn)為肌束顫動，常先自小肌肉如眼瞼、顏面和舌肌開始，進(jìn)而累及全身;嚴(yán)重時可因呼吸肌麻痹而死亡。

　　(三)中樞癥狀 為嚴(yán)重中毒時所表現(xiàn)的癥狀，是有機(jī)磷酸酯類引起腦內(nèi)乙酰膽堿水平升高所致，從而影響神經(jīng)沖動在突觸的傳遞。表現(xiàn)為先興奮、不安、譫語及全身肌肉抽搐，進(jìn)而轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷，此時由于延腦血管運動中樞抑制而出現(xiàn)血壓下降及呼吸麻痹而呼吸停止。

　　三、急性中毒治療

　　解毒藥物

　　1.阿托品：為治療急性有機(jī)磷酸酯類中毒的特異性、高效能解毒藥物，能迅速對抗體內(nèi)Ach的毒蕈堿樣作用，表現(xiàn)為松弛多種平滑肌、抑制多種腺體分泌、加快心率和擴(kuò)大瞳孔等，減輕或消除有機(jī)磷酸酯類中毒引起的惡心、嘔吐、腹痛、大小便失禁、流涎、支氣管分泌增多、呼吸困難、出汗、瞳孔縮小、心率減慢和血壓下降等。由于阿托品對中樞的煙堿受體無明顯作用，故對有機(jī)磷酸酯類中毒引起的中樞癥狀，如驚厥、躁動不安等對抗作用較差。開始時可用阿托品2～4mg靜脈注射(亦可肌內(nèi)注射)，如無效，可每隔5～10min肌內(nèi)注射2mg本品，直至M膽堿受體興奮癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀(阿托品化)。阿托品第1天用量常超過200mg，即達(dá)到阿托品化，并維持48h。對中度或重度中毒病人，必須采用阿托品與AChE復(fù)活藥合并應(yīng)用的治療措施。

　　2.AChE復(fù)活藥：AChE復(fù)活藥是一類能使被有機(jī)磷酸酯類抑制的AChE恢復(fù)活性的藥物。這些藥物都是肟類化合物，它不但能使單用阿托品所不能控制的嚴(yán)重中毒病例得到解救，而且也可顯著縮短一般中毒的病程。