第三節(jié) 平喘藥(重點(diǎn))

　　支氣管哮喘(簡稱哮喘)是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，由支氣管平滑肌痙攣、氣道阻塞引起，以支氣管哮喘、哮喘性支氣管炎多見。

　　常用平喘藥有腎上腺素能受體激動劑β2 受體激動劑、M 膽堿受體阻斷劑、磷酸二酯酶抑制劑、白三烯受體阻斷劑和吸入性糖皮質(zhì)激素。

　　第一亞類 β2 受體激動劑

　　一、藥理作用與臨床評價(jià)

　　(一)作用特點(diǎn)

　　β2 受體激動劑是控制哮喘急性發(fā)作的首選藥。常用的短效 β2 受體激動劑有沙丁胺醇

　　和特布他林，平喘作用維持時(shí)間 4～6h，是緩解輕、中度急性哮喘癥狀的首選藥。

　　長效β2 受體激動劑有福莫特羅、沙美特羅及丙卡特羅，平喘作用維持時(shí)間 10～12h。長效β2 受體激動劑又分速效(數(shù)分鐘起效)和緩慢起效(30min 起效)兩類。

　　沙丁胺醇控釋片也是長效β2 受體激動劑，一般不主張長期使用。

　　(二)典型不良反應(yīng)

　　高劑量β2 受體激動劑可引起嚴(yán)重的低鉀血癥，尤其是危重型哮喘患者。合用茶堿類、糖皮質(zhì)激素和利尿劑，以及低氧狀態(tài)均可使低鉀血癥更為明顯。常見不良反應(yīng)包括震顫(尤其手震顫)、神經(jīng)緊張、頭痛、肌肉痙攣和心悸。偶見心律失常、外周血管擴(kuò)張、睡眠及行為紊亂、支氣管異常痙攣、蕁麻疹、血管性水腫。

　　(三)禁忌證

　　妊娠期婦女。

　　(四)藥物相互作用

　　1.危重型哮喘或急性哮喘發(fā)作時(shí)，可能出現(xiàn)低血鉀。糖皮質(zhì)激素、利尿劑可加重低血鉀風(fēng)險(xiǎn)，故合并用藥患者在用藥前后及用藥期間需要監(jiān)測血鉀濃度。

　　2.β受體阻斷劑(普萘洛爾)能拮抗本類藥的支氣管擴(kuò)張作用，故不宜合用。

　　3.與茶堿類藥合用，可降低茶堿的血漿濃度，增強(qiáng)對支氣管平滑肌的松弛作用，心悸等不良反應(yīng)也加重。

　　4.非留鉀利尿劑(噻嗪類利尿劑等)能引起心電圖改變和低鉀血癥，β2 受體激動劑可使上述癥狀急性惡化，故合用需謹(jǐn)慎。

　　5.沙美特羅與三環(huán)類抗抑郁藥合用，可增強(qiáng)心血管的興奮性，兩者不宜合用。在停用前者 2 周后，方可使用本品。

　　二、用藥監(jiān)護(hù)

　　(一)對哮喘急性發(fā)作宜選用短效藥

　　短效β2：受體激動劑通常在數(shù)分鐘內(nèi)起效，適用于迅速緩解輕、中度哮喘急性癥狀，也可用于運(yùn)動性哮喘。

　　(二)推薦平喘藥的有益聯(lián)合治療

　　近年來，2014 年重度哮喘國際診療指南推薦吸入性糖皮質(zhì)激素與長效β2 受體激動劑或長效 M 膽堿受體阻斷劑聯(lián)合使用，兩者具有協(xié)同的抗炎和平喘作用。

　　(三)規(guī)范應(yīng)用吸入給藥

　　(1)β2 受體激動劑首選吸入給藥，包括定量氣霧劑吸入、干粉吸入、持續(xù)霧化吸人，藥物吸人氣道后直接作用于呼吸道，局部濃度高且起效迅速，只需較小劑量，全身性不良反應(yīng)較少。

　　(四)注意用藥的安全性

　　本類藥品存在交叉過敏，患者只要對其中一種藥品過敏，即不宜使用本類其他藥品。

　　三、主要藥品

　　沙丁胺醇

　　【適應(yīng)證】用于緩解支氣管哮喘或喘息型支氣管炎伴有支氣管痙攣的病癥。

　　【注意事項(xiàng)】預(yù)防用藥時(shí)，宜選取口服給藥;控制發(fā)作時(shí)，適宜選取氣霧或粉霧吸入劑。

　　特布他林

　　【適應(yīng)證】用于支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫和其他伴有支氣管痙攣的肺部疾病。

　　沙美特羅

　　【適應(yīng)證】用于防治支氣管哮喘，包括夜間哮喘和運(yùn)動引起的支氣管痙攣;與支氣管擴(kuò)張劑和吸入性糖皮質(zhì)激素合用，用于哮喘等可逆性阻塞性氣道疾病。

　　第二亞類 白三烯受體阻斷劑

　　可通過拮抗半胱氨酸白三烯或多肽白三烯靶組織上的受體，緩解支氣管的應(yīng)激性和慢性炎癥病變，有效防治哮喘的藥品稱為白三烯受體阻斷劑。常用藥有孟魯司特和扎魯司特。

　　一、藥理作用與臨床評價(jià)

　　(一)作用特點(diǎn)

　　對哮喘尤其是對阿司匹林敏感的哮喘，孟魯司特能減少發(fā)作次數(shù)和癥狀，減少對糖皮質(zhì)激素的依賴，并且對糖皮質(zhì)激素已耐藥的患者也有效。口服吸收迅速而完全，生物利用度約64%，普通飲食對口服生物利用度和血藥峰濃度無影響，只有極少量通過血一腦屏障，經(jīng)膽汁排泄，清晨和夜間服藥時(shí)的藥動學(xué)無差異。

　　扎魯司特能減輕氣管收縮，減少哮喘發(fā)作、夜間憋醒次數(shù)，減少β2 受體激動劑的使用，并能改善肺功能。本品還能抑制多種刺激(如冷空氣、運(yùn)動和二氧化硫)引起的支氣管痙攣，降低多種抗原(如花粉、貓毛屑等)引起的速發(fā)型及遲發(fā)型反應(yīng)，預(yù)防運(yùn)動和過敏原引起的哮喘發(fā)作。

　　(二)典型不良反應(yīng)

　　常見嗜酸性粒細(xì)胞增多、血管炎性皮疹、心肺系統(tǒng)異�；蚰┥疑窠�(jīng)異常。

　　(三)禁忌證

　　1.本類藥可由乳汁中分泌，哺乳期婦女不宜使用。

　　2.肝功能不全者禁用扎魯司特。

　　(四)藥物相互作用

　　1.可常規(guī)地與其他平喘藥聯(lián)合使用。

　　2.白三烯受體阻斷劑可抑制肝藥酶 CYP1A2 活性，競爭性抑制氨茶堿的分解，而使茶堿血漿濃度升高。

　　3.孟魯司特不宜與阿司咪唑、咪達(dá)唑侖或三唑侖合用。與克拉霉素聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)考慮調(diào)整克拉霉素劑量。利福平、苯巴比妥可減少本品的生物利用度。

　　二、用藥監(jiān)護(hù)

　　(一)急性哮喘發(fā)作不宜應(yīng)用白三烯受體阻斷劑

　　(二)提倡聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素

　　(1)在與吸入性糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療方案中，應(yīng)減少合用藥物劑量。

　　(2)患者使用吸入性糖皮質(zhì)激素，合用白三烯受體阻斷劑后，糖皮質(zhì)激素需漸減劑量。

　　三、主要藥品

　　孟魯司特

　　【適應(yīng)證】用于15歲及15歲以上哮喘患者的預(yù)防和長期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘以及預(yù)防運(yùn)動誘發(fā)的支氣管哮喘，也用于減輕季節(jié)性過敏性鼻炎引起的癥狀。

　　第三亞類 磷酸二酯酶抑制劑

　　磷酸二酯酶抑制劑(PDEs)可以抑制磷酸二酯酶活性。

　　一、藥理作用與臨床評價(jià)

　　(一)作用特點(diǎn)

　　茶堿也是嘌呤受體阻斷劑，對抗腺嘌呤對呼吸道的收縮作用，改善慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者膈肌收縮力，減少呼吸肌疲勞，改善肺功能。

　　氨茶堿是茶堿和乙二胺的復(fù)合物，進(jìn)人體內(nèi)后釋放出茶堿.氨茶堿很少用于哮喘重度發(fā)作。靜脈注射必須非常緩慢(至少超過 20min);肌內(nèi)注射刺激性較大。

　　多索茶堿是茶堿衍生物，抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶，使支氣管平滑肌松弛，不阻斷腺苷受體。多索茶堿支氣管平滑肌松弛作用較氨茶堿強(qiáng) 10～15 倍，并具有茶堿所不具有的鎮(zhèn)咳作用。不阻斷腺苷受體，與茶堿相比，較少引起中樞、胃腸道和心血管等肺外系統(tǒng)的不良反應(yīng)，但大劑量給藥仍然會引起血壓下降等。

　　(二)典型不良反應(yīng)

　　常見過度興奮、煩躁、心律失常加重、呼吸急促、震顫和眩暈等。少見出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為接觸性皮炎、濕疹或脫皮。

　　(三)禁忌證

　　對茶堿不能耐受的患者、癲癇患者、嚴(yán)重心功能不全患者、急性心肌梗死伴有低血壓患者、活動性消化道潰瘍患者、未經(jīng)控制的驚厥性疾病患者，不適用于哮喘持續(xù)狀態(tài)或急性支氣管痙攣發(fā)作的患者。

　　茶堿類藥可透過胎盤屏障，臍帶血漿濃度幾乎和母體血漿濃度相當(dāng)，使胎兒血清茶堿濃度升高到危險(xiǎn)水平。只有在權(quán)衡對妊娠期婦女的益處大于對胎兒的危害之后，方可使用。

　　(四)藥物相互作用

　　1.與糖皮質(zhì)激素合用，對哮喘具有協(xié)同作用，聯(lián)用適合中、重度哮喘的長期控制，有助于減少激素劑量，尤其適用于預(yù)防夜間哮喘發(fā)作和夜間咳嗽。與潑尼松合用，可使茶堿的生物利用度降低。

　　2.茶堿類藥經(jīng)肝藥酶代謝。

　　3.與普萘洛爾等非選擇性β受體阻斷劑合用，藥理作用相互拮抗，茶堿的支氣管擴(kuò)張作用受到抑制，同時(shí)茶堿的清除率降低，血漿藥物濃度升高。 4.硫酸鎂可拮抗茶堿所引起的室性心律失常。

　　二、用藥監(jiān)護(hù)

　　(一)依據(jù)監(jiān)測血漿藥物濃度來調(diào)整劑量和用藥

　　(二)注意不同給藥途徑的差異

　　(1)肌內(nèi)注射可刺激注射部位，引起疼痛、紅腫，目前已少用。

　　(2)靜脈注射需稀釋至氨茶堿濃度低于 25mg/ml，或再稀釋后改為靜脈滴注。

　　(三)掌握平喘藥適宜的服用時(shí)間

　　哮喘患者呼吸道阻力增加，通氣功能下降，呈晝夜節(jié)律性變化：

　　(1)一般于夜晚或清晨氣道阻力增加，呼吸道開放能力下降，可誘發(fā)哮喘。

　　(2)凌晨 O～2 時(shí)哮喘患者對乙酰膽堿和組胺反應(yīng)最為敏感的時(shí)間。

　　(3)黎明前腎上腺素和環(huán)磷腺苷濃度、腎皮質(zhì)激素低下，是哮喘的好發(fā)時(shí)間，故多數(shù)平喘藥以臨睡前服用為佳。

　　三、主要藥品

　　茶堿

　　【適應(yīng)證】用于緩解支氣管哮喘的發(fā)作，哮喘急性發(fā)作后的維持治療，也用于緩解阻塞性肺疾病伴有的支氣管痙攣的癥狀。

　　【注意事項(xiàng)】

　　(1)茶堿類藥可致心律失常。

　　(2)吸煙、慢性乙醇中毒和誘導(dǎo)肝藥酶均可降低茶堿血漿濃度，茶堿劑量需要適當(dāng)增加。

　　氨茶堿

　　【適應(yīng)證】用于各種哮喘。

　　【注意事項(xiàng)】茶堿可使青霉素滅活或失效，不宜合用。

　　第四亞類 M 膽堿受體阻斷劑

　　M 膽堿受體阻斷劑可阻斷迷走神經(jīng)通路，降低迷走神經(jīng)興奮性，產(chǎn)生松弛支氣管

　　平滑肌作用。目前用作平喘藥的有異丙托溴銨和噻托溴銨。

　　一、藥理作用與臨床評價(jià)

　　(一)作用特點(diǎn) M 膽堿受體阻斷劑舒張支氣管的作用比β2 受體激動劑弱，起效也較慢，但長期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥性。

　　異丙托溴銨為季銨鹽，口服不易吸收，制成氣霧劑，吸入后 5min 起效。

　　噻托溴銨干粉作為長效 M 膽堿受體阻斷劑，不適用于緩解急性支氣管痙攣，適用于可逆性氣道阻塞的維持治療和 COPD。

　　(二)典型不良反應(yīng)

　　部分患者用藥后即發(fā)過敏反應(yīng)(包括皮疹)。長期使用不易產(chǎn)生耐藥性。

　　(三)禁忌證

　　對阿托品或其衍生物過敏的患者禁用。

　　(四)藥物相互作用

　　與β2 受體激動劑聯(lián)合吸入，產(chǎn)生協(xié)同作用。

　　二、用藥監(jiān)護(hù)

　　(一)提倡聯(lián)合用藥

　　(1)與β2 受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑及吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)本品對支氣管的擴(kuò)張作用。

　　(2)長期應(yīng)用β2 受體激動劑可致β受體下調(diào)，長期應(yīng)用噻托溴銨和溴化異丙托品對β受體無影響

　　(3)某些哮喘患兒應(yīng)用較大劑量β2 受體激動劑不良反應(yīng)明顯，可換用 M 膽堿受體阻斷劑，尤其適用于夜間哮喘及痰多患兒。

　　(4)與β2 受體激動劑有協(xié)同作用。

　　(二)監(jiān)護(hù)用藥的安全性

　　(1)防止霧化液和藥粉接觸患者的眼睛。

　　(2)注意監(jiān)護(hù)抗膽堿藥的不良反應(yīng)，如口干、便秘、心悸。

　　三、主要藥品

　　異丙托溴銨

　　【適應(yīng)證】用于慢性阻塞性肺疾病相關(guān)的支氣管痙攣的維持治療，包括慢性支氣管炎、肺氣腫哮喘等。

　　【注意事項(xiàng)】伴有尿道梗阻的患者，用藥后尿潴留危險(xiǎn)性增高

　　噻托溴銨

　　【適應(yīng)證】同異丙托溴銨。

　　【注意事項(xiàng)】中重度腎功能不全者、妊娠及哺乳期婦女、18 歲以下的患者慎用。

　　第五亞類 吸入性糖皮質(zhì)激素

　　目前哮喘的控制主要采用以糖皮質(zhì)激素為主的長期綜合治療。

　　吸入性糖皮質(zhì)激素有丙酸倍氯米丙酸氟替卡松和布地奈德。

　　一、藥理作用與臨床評價(jià)

　　(一)作用特點(diǎn)

　　糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎功能，減輕氣道炎癥反應(yīng)，是哮喘長期控制的首選藥。

　　(二)典型不良反應(yīng)

　　吸入性糖皮質(zhì)激素所需劑量較小，與口服劑型相比，全身不良反應(yīng)較輕、較少。

　　(三)禁忌證

　　禁用于哮喘急性發(fā)作期。

　　二、用藥監(jiān)護(hù)

　　(一)急性哮喘發(fā)作時(shí)不宜選用

　　哮喘者在應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素時(shí)宜注意下列事宜：

　　(1)吸入性糖皮質(zhì)激素為控制呼吸道炎癥的預(yù)防性用藥，即使是在患者無癥狀時(shí)仍應(yīng)常規(guī)使用。

　　(2)吸入性糖皮質(zhì)激素不應(yīng)作為哮喘急性發(fā)作的首選藥。

　　(3)哮喘急性發(fā)作時(shí)，應(yīng)首先使用快速、短效的支氣管擴(kuò)張劑(如沙丁胺醇)。

　　(二)掌握吸入性糖皮質(zhì)激素不同品種之間的劑量換算關(guān)系

　　(三)規(guī)范應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素

　　(四)注意吸入給藥與全身給藥的轉(zhuǎn)換

　　(五)預(yù)防吸入性糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)

　　長期吸入較大劑量的糖皮質(zhì)激素，患者骨礦物質(zhì)密度可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。建議患者加服鈣劑和維生素 D，促進(jìn)鈣的吸收，以減少骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

　　三、主要藥品

　　倍氯米松

　　【適應(yīng)證】用于需長期全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或非激素類藥治療無效的慢性支氣管哮喘患者，以防止哮喘急性發(fā)作，也可用于常年性、季節(jié)性過敏性鼻炎和血管收縮性鼻炎。

　　【注意事項(xiàng)】

　　(1)兒童、妊娠期婦女、活動性肺結(jié)核者慎用。

　　(2)部分患者吸入后出現(xiàn)聲音嘶啞，可暫停吸入。

　　氟替卡松

　　【適應(yīng)證】用作持續(xù)性哮喘的長期治療，季節(jié)性過敏性鼻炎(包括枯草熱)和常年性過敏性鼻炎的預(yù)防和治療。

　　【注意事項(xiàng)】

　　(1)鼻腔感染時(shí)，應(yīng)予恰當(dāng)治療。

　　(2)兒童、哺乳期婦女慎用。

　　(3)吸入氣霧劑為預(yù)防性質(zhì)，即使無癥狀也應(yīng)定期使用。

　　(4)與其他吸入療法一樣，給藥后由于喘息立刻增加可出現(xiàn)相反的支氣管痙攣，此時(shí)應(yīng)即吸人速效支氣管擴(kuò)張劑，立即停用。

　　布地奈德

　　【適應(yīng)證】用于支氣管哮喘的癥狀和體征的長期控制。預(yù)防鼻息肉切除術(shù)后鼻息肉的再生，對癥治療鼻息肉。

　　【注意事項(xiàng)】

　　(1)布地奈德溶液對患者吸氣配合的要求不高，起效較快，適用于輕、中度哮喘急性發(fā)作時(shí)的治療。

　　(2)2 歲以下兒童應(yīng)避免使用。

　　(3)應(yīng)避免合用酮康唑、伊曲康唑或其他強(qiáng) CYP3A4 抑制劑。

　　(4)活動性肺結(jié)核患者慎用。

　　例題：

　　1. 預(yù)防過敏性哮喘宜選用

　　A. 異丙腎上腺素

　　B. 麻黃堿

　　C. 色甘酸鈉

　　D. 腎上腺素

　　E. 氨茶堿

　　2. 劇烈干咳宜選用下列哪一種鎮(zhèn)咳藥：

　　A. 苯丙哌林

　　B. 噴托維林

　　C. 右美沙芬

　　D. 可待因

　　E. 那可丁

　　3.沙丁胺醇的特點(diǎn)不包括以下哪一項(xiàng)?

　　A.對β2受體的選擇性比異丙腎上腺素高

　　B.心臟反應(yīng)比異丙腎上腺素輕微

　　C.可收縮支氣管粘膜血管

　　D.用于治療支氣管哮喘

　　E.可氣霧吸入給藥

　　參考答案

　　1、C 2、D 3、C