第十六章 抗寄生蟲(chóng)藥物

　　一、概論

　　在化學(xué)治療藥物中，寄生蟲(chóng)病的治療藥物發(fā)展最早。遠(yuǎn)在2000多年前，我國(guó)的第一部本草《神農(nóng)本草經(jīng)》共列了30多種驅(qū)蟲(chóng)藥物。已有世界上最早的抗瘧藥常山治瘧與楝實(shí)、雷丸、貫眾殺三蟲(chóng)的記載。到唐代《千金方》中已列殺寸白蟲(chóng)藥方11首。百年后在《外臺(tái)秘要》中收集可治療寸白蟲(chóng)的藥方達(dá)19首，其中常被采用的為蕪荑、茱萸、石榴根、狼牙、檳榔、南瓜子、榧子等驅(qū)蟲(chóng)藥物，這些藥物中，如石榴根、檳榔、南瓜子和雷丸等至今仍在應(yīng)用。

　　17世紀(jì)30年代，發(fā)生了瘧疾史上最重要的事件之一：西班牙人在秘魯發(fā)現(xiàn)金雞鈉(cinchona)樹(shù)皮能治療瘧疾。此后2-3百年間，世界各地都使用金雞鈉。1820年藥學(xué)家分離出金雞鈉樹(shù)皮的主要生物堿-奎寧(quinine)。之后2個(gè)多世紀(jì)奎寧在治療和預(yù)防瘧疾中起到了重要作用。直至1944年才有化學(xué)合成的奎寧問(wèn)世。德國(guó)人經(jīng)過(guò)反復(fù)研究合成了撲瘧喹啉(plasmochin 1925)，開(kāi)辟了瘧疾化學(xué)治療的新紀(jì)元。隔了十多年又先后找到了阿的平(mapacrine)和氯喹(chloroquine)。后來(lái)又合成了伯氨喹啉(primaquine)。臨床上的大量應(yīng)用，證明氯喹和伯氨喹啉具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)越性。在1949年又增加了一種瘧疾預(yù)防藥物，即乙胺嘧啶(pyrimethamine)。

　　在發(fā)現(xiàn)染料類(lèi)物質(zhì)具有治療作用后，砷化合物被用于控制錐蟲(chóng)病、絲蟲(chóng)病和阿米巴病。此后非砷類(lèi)一些重金屬化合物如銻劑、錫、鋅等用于治療黑熱病、血吸蟲(chóng)病和絲蟲(chóng)病等。但因這些藥物毒性較大而漸被淘汰。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新技術(shù)和方法的應(yīng)用，使抗寄生蟲(chóng)病藥物不斷更新?lián)Q代，逐漸轉(zhuǎn)向化學(xué)合成藥物的研究方向。近十年來(lái)，已研制出一些高效、低毒的抗寄生蟲(chóng)藥物，取得可喜的成效.如國(guó)內(nèi)研制的青蒿素(artemisinin)及其衍生物和磷酸咯萘啶(pyronaridine)治療耐氯喹惡性瘧疾;國(guó)外研制的甲氟喹(mefloquine)具有長(zhǎng)效抗瘧原蟲(chóng)的特點(diǎn);吡喹酮(praziquantel)已作為廣譜殺吸蟲(chóng)、絳蟲(chóng)藥物;苯并咪唑類(lèi)藥物如阿苯達(dá)唑(albendazole)、甲苯達(dá)唑(menbendazole)為高效、安全的抗腸道蠕蟲(chóng)的藥物，前者對(duì)旋毛蟲(chóng)病、囊蟲(chóng)病、包蟲(chóng)病也有一定療效。另外，伊維菌素(ivermectin)具有高效、低毒、抗蟲(chóng)譜廣等特點(diǎn);是繼苯并咪唑類(lèi)抗蠕蟲(chóng)藥后的另一種具有開(kāi)發(fā)前景的藥物。

　　雖然在發(fā)展抗寄生蟲(chóng)病藥物方面已取得了一些成果，但與治療其它疾病的藥物相比，抗寄生蟲(chóng)藥物尚屬有限。并且治療寄生蟲(chóng)感染的大多數(shù)化學(xué)藥物為雜環(huán)化合物，盡管有驅(qū)蟲(chóng)作用，但也有一定的毒性;某些寄生蟲(chóng)特定的寄生部位(如棘球蚴、囊尾蚴等)影響藥物的作用效果。另外，在現(xiàn)有的這些藥物中，有的口服效果差，需靜脈給藥;有的毒性大以及幼蟲(chóng)對(duì)藥物的敏感性差和存在抗藥性問(wèn)題等。治療蠕蟲(chóng)感染的藥物只有少數(shù)幾種化合物，而抗性的發(fā)展和傳播已降低了多數(shù)常用藥的價(jià)值并減少治療的選擇。發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新藥已成為戰(zhàn)略的必需。因此迫切需要發(fā)展高效、低毒、廣譜的抗寄生蟲(chóng)病藥物。

　　對(duì)化療藥物抗蟲(chóng)機(jī)制的研究也有一些新進(jìn)展，如免疫依賴(lài)性、抗性逆轉(zhuǎn)等。這些發(fā)現(xiàn)給化療研究提供了新的思路。例如，對(duì)抗藥性問(wèn)題，除了研究新藥或聯(lián)合用藥這些傳統(tǒng)途徑外，還可研究如何逆轉(zhuǎn)寄生蟲(chóng)的抗藥性，使之恢復(fù)對(duì)原已不敏感藥物的敏感性。這在瘧疾方面已有研究報(bào)道。又如，研究化療的免疫協(xié)同作用和免疫依賴(lài)作用，有可能借助和利用免疫機(jī)制(如細(xì)胞因子、抗體等)改善宿主的免疫狀況，使增強(qiáng)對(duì)某些寄生蟲(chóng)感染的化療效果。

　　一、抗寄生蟲(chóng)藥物治療的意義

　　防治寄生蟲(chóng)病藥物應(yīng)用的目的，在于消滅人(或家畜)體內(nèi)的寄生蟲(chóng)，它不僅可以治愈或減輕病情，促進(jìn)人體健康，而且可減少由這些寄生蟲(chóng)引起的發(fā)病率。盡管化療后可能會(huì)發(fā)生再感染，但可使疾病獲得短期緩解，有助于生活質(zhì)量的提高;并且，有效治療能夠消滅傳染源，切斷傳播途徑，預(yù)防寄生蟲(chóng)感染。在寄生蟲(chóng)病的防治工作中起到重要的作用。

　　二、化學(xué)治療中藥物、寄生蟲(chóng)與宿主間的相互關(guān)系

　　化學(xué)治療中藥物、寄生蟲(chóng)與宿主間存在著復(fù)雜的相互關(guān)系。首先，藥物可以通過(guò)不同機(jī)制抑制、消滅體內(nèi)的寄生蟲(chóng)，而寄生蟲(chóng)在強(qiáng)大的藥物選擇壓力下出現(xiàn)了抗藥性;其次，藥物在體內(nèi)能否充分發(fā)揮其抗寄生蟲(chóng)作用，與其在體內(nèi)被吸收、分布和代謝密切相關(guān)。如要驅(qū)除腸道內(nèi)寄生蟲(chóng)，應(yīng)盡量減少藥物的吸收以保持腸道內(nèi)的藥物濃度;如要消滅血液或組織內(nèi)寄生蟲(chóng)，則必須促進(jìn)藥物的吸收并分布至寄生部位。而理想的抗寄生蟲(chóng)藥物，應(yīng)對(duì)體內(nèi)寄生蟲(chóng)有高度的選擇性，并對(duì)宿主本身無(wú)毒性。目前所用藥物還都不能符合這個(gè)理想，在有效劑量時(shí)，對(duì)于宿主都表現(xiàn)出一定的不良反應(yīng);再次，單純藥物因素常常不能殺死所有的寄生蟲(chóng)，療效還依賴(lài)于體內(nèi)免疫反應(yīng)。例如無(wú)瘧史機(jī)體的免疫力不強(qiáng)，且主要是非特異性的。原蟲(chóng)感染后，將產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，能促進(jìn)藥物的作用，即使在中度抗性原蟲(chóng)存在的情況下，也能達(dá)到滿意的治療效果。而由于藥物作用后，寄生蟲(chóng)大量死亡，釋放出較多的異性蛋白導(dǎo)致宿主產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。因此，我們必須了解藥物、宿主和寄生蟲(chóng)三者之間的關(guān)系，掌握其規(guī)律，以便充分發(fā)揮藥物的治療作用，而減少不良反應(yīng)。

　　三、抗寄生蟲(chóng)藥物的作用機(jī)制

　　藥物可以通過(guò)不同機(jī)制損害寄生蟲(chóng)。一種藥物亦可能有多種作用方式。現(xiàn)多以干擾寄生蟲(chóng)的生化代謝過(guò)程來(lái)解釋。茲將幾種主要方式簡(jiǎn)介如下：

　　(一)抗葉酸代謝

　　瘧原蟲(chóng)不能利用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸，必須自身合成葉酸并轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸后，才能在合成核酸的過(guò)程中被利用。乙胺嘧啶對(duì)瘧原蟲(chóng)的二氫葉酸還原酶有較大的親和力，并能抑制其活性，阻斷二氫葉酸還原為四氫葉酸，阻礙核酸的合成�；前奉�(lèi)與砜類(lèi)與對(duì)-氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫喋酸合成酶結(jié)合部位，后者催化對(duì)氨基苯甲酸與磷酸化喋啶的縮合反應(yīng)以生成二氫喋酸。二氫喋酸再轉(zhuǎn)變成二氫葉酸，后者作為輔助因子參與形成核酸合成所需的嘌呤前體。

　　(二)影響能量轉(zhuǎn)換

　　伯氨喹能抑制原蟲(chóng)線粒體的氧化作用，使蟲(chóng)體攝氧量減少，嚴(yán)重破壞其糖代謝和氧化過(guò)程。甲硝唑(metronidazole)抑制原蟲(chóng)(阿米巴、賈第蟲(chóng)、結(jié)腸小袋纖毛蟲(chóng)、利什曼原蟲(chóng))的氧化還原反應(yīng)，使原蟲(chóng)的氮鏈發(fā)生斷裂而死亡。吡喹酮對(duì)蟲(chóng)體糖代謝有明顯抑制作用，影響蟲(chóng)體攝入葡萄糖，促進(jìn)糖原分解，使糖原明顯減少或消失(致能源耗竭)，從而殺滅蟲(chóng)體。阿苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑等苯并咪唑類(lèi)藥物抑制線蟲(chóng)對(duì)葡萄糖的攝取，減少糖原量，減少ATP生成，妨礙蟲(chóng)體生長(zhǎng)發(fā)育。氯硝柳胺(niclosamide)抑制絳蟲(chóng)線粒體內(nèi)ADP的無(wú)氧磷酸化，阻礙產(chǎn)能過(guò)程，也抑制葡萄糖攝取，使蟲(chóng)體退變死亡。左旋咪唑(levamisole)能選擇性地抑制線蟲(chóng)蟲(chóng)體肌肉內(nèi)的琥珀酸脫氫酶，影響蟲(chóng)體肌肉的無(wú)氧代謝，使蟲(chóng)體麻痹，隨腸蠕動(dòng)而排出。

　　(三)抑制蛋白質(zhì)合成

　　青蒿素及其衍生物能抑制異亮氨酸摻入瘧原蟲(chóng)蛋白質(zhì)，從而抑制瘧原蟲(chóng)蛋白質(zhì)合成。喹啉類(lèi)藥物(氯喹等)是通過(guò)抑制滋養(yǎng)體分解血紅蛋白，使瘧原蟲(chóng)不能從分解的血紅蛋白中獲得足夠的氨基酸，進(jìn)而影響瘧原蟲(chóng)蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗瘧效應(yīng)。

　　(四)引起膜的改變

　　氯喹、奎寧、甲氟喹、氨酚喹(basoquin)等與感染紅細(xì)胞產(chǎn)生的鐵卟啉結(jié)合形成復(fù)合物，蓄積于感染紅細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致瘧原蟲(chóng)和感染紅細(xì)胞膜的損傷。乙胺嗪破壞微絲蚴表膜，使其易于遭受宿主防衛(wèi)機(jī)制的破壞。青蒿素類(lèi)似依賴(lài)于其分子中的內(nèi)過(guò)氧橋的存在以損傷原蟲(chóng)膜，并最終形成自噬泡。哌嗪(piperazine)可改變蟲(chóng)體肌細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性，使蟲(chóng)體肌肉超極化，抑制神經(jīng)-肌肉傳遞，致蟲(chóng)體發(fā)生弛緩性麻痹而隨腸蠕動(dòng)排出。伊維菌素刺激蟲(chóng)體神經(jīng)突觸釋放r-氨基丁酸和增加其與突觸后膜受體結(jié)合，提高細(xì)胞膜對(duì)氯離子的通透性，造成神經(jīng)肌肉間的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯使蟲(chóng)體麻痹死亡。吡喹酮能促進(jìn)蟲(chóng)體對(duì)鈣的攝入，使其體內(nèi)鈣的平衡失調(diào)，影響肌細(xì)胞膜電位變化，使蟲(chóng)體攣縮;并損害蟲(chóng)體表膜，使其易于遭受宿主防衛(wèi)機(jī)制的破壞。

　　(五)抑制核酸合成

　　氯喹通過(guò)喹啉環(huán)與瘧原蟲(chóng)DNA中的鳥(niǎo)嘌呤、胞嘧啶結(jié)合，插入DNA雙股螺旋結(jié)構(gòu)之間，從而抑制了DNA的復(fù)制。還原的甲硝唑可引起易感細(xì)胞(陰道滴蟲(chóng))DNA喪失雙螺旋結(jié)構(gòu)，DNA斷裂，喪失其模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。戊烷脒(pentamidine)干擾RNA 和DNA合成，為抗銻性黑熱病的治療藥。4-氨基喹啉類(lèi)能明顯抑制核酸前體物摻入到瘧原蟲(chóng)的DNA和RNA。

　　(六)干擾微管的功能

　　苯并咪唑類(lèi)藥物的作用機(jī)制是選擇性地使線蟲(chóng)的體被和腦細(xì)胞中的微管消失，抑制蟲(chóng)體對(duì)葡萄糖的攝取;減少糖原量，減少ATP生成，妨礙蟲(chóng)體生長(zhǎng)發(fā)育。

　　四、化療的免疫依賴(lài)性

　　單純藥物因素常常不能殺死所有的原蟲(chóng)。所以，療效還取決于免疫反應(yīng)。無(wú)瘧史機(jī)體的免疫力不強(qiáng)，且主要是非特異性的。原蟲(chóng)感染后，將產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，能促進(jìn)藥物的作用，即使在中度抗性原蟲(chóng)存在的情況下，也能達(dá)到滿意的治療效果。最近在印尼和伊里安賈亞，用磺胺多辛(sulfadoxine)-乙氨嘧啶治療也說(shuō)明了這一點(diǎn)。早在1909年，就有學(xué)者注意到藥物與免疫反應(yīng)具有聯(lián)合作用。隨后陸續(xù)報(bào)道了有關(guān)化療的免疫依賴(lài)性。若瘧疾患者曾有機(jī)會(huì)獲得一些免疫力，抗瘧藥的化療可能更有效。在瘧疾流行區(qū)，反復(fù)感染的患者所需抗瘧藥治愈劑量顯著低于那些無(wú)免疫力患者所需的治愈劑量。當(dāng)引入瘧疾防制措施后，人群的免疫力下降，需要增加抗瘧藥的劑量來(lái)提高治愈率。免疫力低下可降低包括血吸蟲(chóng)、瘧疾和錐蟲(chóng)病等的化療效果。對(duì)感染血吸蟲(chóng)和瘧疾的免疫力低下宿主在用藥物治療的同時(shí)，給予免疫血清或免疫球蛋白，可獲得較高的治愈率。

　　四、抗寄生蟲(chóng)藥物對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)

　　凡不符合用藥目的并給病人帶來(lái)不適或痛苦的反應(yīng)稱(chēng)為藥物不良反應(yīng)。多數(shù)不良反應(yīng)是藥物固有效應(yīng)的延伸，在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。理想的抗寄生蟲(chóng)藥物，應(yīng)對(duì)體內(nèi)寄生蟲(chóng)有高度的選擇性，并對(duì)宿主本身無(wú)毒性。目前所用藥物還都不能符合這個(gè)理想，在有效劑量時(shí)，對(duì)于宿主或多或少都表現(xiàn)出一定的不良反應(yīng)。

　　(一) 藥物本身引起的毒、副反應(yīng)

　　由于藥物選擇性低，常用劑量時(shí)難以避免，反應(yīng)的輕重與藥物劑量有密切關(guān)系，劑量愈大，反應(yīng)也愈重。例如氯喹對(duì)視網(wǎng)膜損害及對(duì)心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)的抑制作用;奎寧大劑量易致第八對(duì)腦神經(jīng)及視神經(jīng)損害，有抑制心臟作用及致畸作用;甲硝唑?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)的毒性作用及致畸作用等。

　　(二) 變態(tài)反應(yīng)

　　常見(jiàn)于過(guò)敏體質(zhì)病人，反應(yīng)嚴(yán)重程度差異很大，與劑量無(wú)關(guān)。致敏原可能是藥物本身或?yàn)槠浯�謝物,最常見(jiàn)的癥狀是發(fā)熱和皮疹。例如氯喹可引起皮膚干燥、瘙癢和皮疹，甚至剝脫性皮炎;青蒿素引起皮疹;甲硝唑可引起蕁麻疹、瘙癢;吡喹酮引起瘙癢、皮疹等過(guò)敏反應(yīng);哌嗪過(guò)敏患者可發(fā)生濕疹樣皮膚反應(yīng)、流淚、流涕、咳嗽及支氣管痙攣等。

　　(三) 治療性休克

　　這也是一種過(guò)敏反應(yīng)，但并非由于藥物直接產(chǎn)生，而是由于藥物作用后，寄生蟲(chóng)大量死亡的崩解產(chǎn)物所致。如吡喹酮治療腦囊蟲(chóng)病時(shí)，蟲(chóng)體的死亡可引起劇烈頭痛、低熱、癲癇，甚至發(fā)生過(guò)敏性休克等。

　　(四) 特異質(zhì)反應(yīng)

　　少數(shù)特異質(zhì)人體對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，是藥理遺傳異常所致的反應(yīng)。例如伯氨喹對(duì)少數(shù)特異質(zhì)者可發(fā)生急性溶血性貧血，這是由于患者紅細(xì)胞內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，影響了紅細(xì)胞內(nèi)的遞氫過(guò)程，導(dǎo)致還原型谷胱甘肽生成減少，從而使紅細(xì)胞不能抗御伯氨喹的羥化代謝產(chǎn)物的氧化破壞而發(fā)生溶血。奎寧可使少數(shù)特異質(zhì)者發(fā)生急性溶血反應(yīng)。