第三節(jié)　解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎藥

　　解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎藥

　　解熱鎮(zhèn)痛藥：水楊酸類(lèi)(阿司匹林、貝諾酯)和乙酰苯胺類(lèi)(對(duì)乙酰氨基酚)

　　非甾體抗炎藥：羧酸類(lèi)(吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬)和非羧酸類(lèi)(昔康類(lèi)與昔布類(lèi))

　　一、解熱鎮(zhèn)痛藥

　　解熱鎮(zhèn)痛藥是一類(lèi)能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解疼痛的藥物，其中大部分具有抗炎作用(除苯胺類(lèi)藥物)。解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，選擇性地抑制中樞環(huán)氧化酶，使前列腺素的合成和釋放減少，發(fā)揮解熱作用。

　　解熱鎮(zhèn)痛藥可分為水楊酸類(lèi)、苯胺類(lèi)及吡唑酮類(lèi)。

　　(一)水楊酸類(lèi)

　　阿司匹林，又稱(chēng)乙酰水楊酸，是優(yōu)良的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，同時(shí)還用于預(yù)防和治療心血管系統(tǒng)疾病等。

　　阿司匹林水解生成水楊酸(特殊雜質(zhì)，能氧化變色)與三氯化鐵試液反應(yīng)，呈紫堇色，鑒別。

　　阿司匹林口服吸收迅速，大部分在肝內(nèi)脫乙�；�生成水楊酸。水楊酸的主要代謝途徑是與甘氨酸結(jié)合，形成水楊酰甘氨酸，以及在UDP -葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶( UGTs)的催化下與葡萄糖醛酸結(jié)合，最后從腎臟排泄。

　　貝諾酯：阿司匹林分子中的羧基與對(duì)乙酰氨基酚的酚羥基成酯后的孿藥�？诜�后在胃腸道不被水解以原型吸收，吸收后代謝為水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚。

　　二氟尼柳：水楊酸的5 位上引入2， 4- 二氟苯基衍生物。

　　[單選題]關(guān)于對(duì)乙酰氨基酚的說(shuō)法，錯(cuò)誤的是()。

　　A.對(duì)乙酰氨基酚分子中含有酰胺鍵，極易水解

　　B.極少部分對(duì)乙酰氨基酚在體內(nèi)代謝可產(chǎn)生乙酰亞胺醌，引起腎毒性和肝毒性

　　C.大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚引起中毒時(shí)，可用谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸解毒

　　D.對(duì)乙酰氨基酚在體內(nèi)主要與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，從腎臟排泄

　　E.可與阿司匹林合成前藥

　　[答案]A

　　[解析]本題考查的是對(duì)乙酰氨基酚的結(jié)構(gòu)及代謝。對(duì)乙酰氨基酚分子結(jié)構(gòu)中的酰胺鍵相對(duì)穩(wěn)定，在25℃和pH6條件下，t1/2可為21.8年。貯藏不當(dāng)時(shí)可發(fā)生水解，產(chǎn)生對(duì)氨基酚;對(duì)乙酰氨基酚和阿司匹林形成的前藥是貝諾酯。

　　[單選題]屬于苯胺類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥的是()。

　　A.阿司匹林

　　B.二氟尼柳

　　C.吲哚美辛

　　D.布洛芬

　　E.對(duì)乙酰氨基酚

　　[答案]E

　　[解析]本題考查的是解熱鎮(zhèn)痛藥的分類(lèi)及代表藥物。阿司匹林和二氟尼柳屬于水楊酸類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥;吲哚美辛屬于芳基乙酸類(lèi)非甾體抗炎藥;布洛芬屬于芳基丙酸類(lèi)非甾體抗炎藥。對(duì)乙酰氨基酚屬于苯胺類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥。

　　[單選題]具有手性中心，在體內(nèi)可發(fā)生對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化的非甾體抗炎藥是()。

　　A.萘丁美酮

　　B.布洛芬

　　C.阿司匹林

　　D.雙氯芬酸

　　E.吲哚美辛

　　[答案]B

　　[解析]本題考查的是布洛芬的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及代謝。選項(xiàng)中僅有布洛芬為芳基丙酸類(lèi)非甾體抗炎藥，結(jié)構(gòu)中含有手性碳原子，盡管布洛芬S-異構(gòu)體的活性比R-異構(gòu)體強(qiáng)，但布洛芬通常以外消旋體上市，因?yàn)椴悸宸以隗w內(nèi)會(huì)發(fā)生手性異構(gòu)體間轉(zhuǎn)化，無(wú)效的R-異構(gòu)體可轉(zhuǎn)化為有效的S-異構(gòu)體。且布洛芬在消化道滯留的時(shí)間越長(zhǎng)，其S：R就越大。

　　(二)苯胺類(lèi)

　　對(duì)乙酰氨基酚，在空氣中穩(wěn)定，分子中具有酰胺鍵，故貯藏不當(dāng)時(shí)可發(fā)生水解，產(chǎn)生對(duì)氨基酚。

　　本品不具有抗炎作用。臨床用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛。

　　對(duì)乙酰氨基酚主要在肝臟代謝，主要與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合;極少部分可由CYP450氧化酶系統(tǒng)轉(zhuǎn)化成毒性代謝產(chǎn)物N-羥基衍生物和N-乙酰亞胺醌。

　　大量或過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚后，肝臟內(nèi)的谷胱甘肽會(huì)被耗竭，N-乙酰亞胺醌可引起肝壞死。服用時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，劑量也不宜太大。各種含游離巰基(-SH)的藥物可用作對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量的解毒劑，如谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸等。

　　二、非甾體抗炎藥(NSAIDs)

　　前列腺素(PGs)是一類(lèi)炎癥介質(zhì)和致熱物質(zhì)，其中前列腺素E2致熱作用最強(qiáng)。

　　非甾體抗炎藥的作用機(jī)制是通過(guò)抑制合成前列腺素所需的環(huán)氧酶(COX)，阻斷前列腺素的生物合成，而發(fā)揮抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。環(huán)氧合酶有兩種不同形式：COX -1和COX-2。

　　分羧酸類(lèi)和非羧酸類(lèi)。

　　(一)羧酸類(lèi)

　　芳基乙酸類(lèi)和芳基丙酸類(lèi)。

　　1、芳基乙酸類(lèi)

　　吲哚美辛：含吲哚乙酸結(jié)構(gòu)。吲哚美辛大約50%被代謝為5位O-去甲基化代謝物，有10%代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合，排出體外。

　　舒林酸：利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的-N-換成-CH=得到茚類(lèi)衍生物。舒林酸有幾何異構(gòu)，藥用順式體(Z)。舒林酸屬前體藥，它在體外無(wú)效，在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。

　　雙氯芬酸鈉：標(biāo)志性代表藥物，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。不良反應(yīng)少，且在非甾體藥物中劑量最小。

　　主要代謝產(chǎn)物為苯環(huán)羥基化物。臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。

　　2、芳基丙酸類(lèi)

　　構(gòu)效關(guān)系

　　芳基丙酸類(lèi)藥的羧基α位碳原子為手性原子，其對(duì)映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常S-異構(gòu)體的活性高于R-異構(gòu)體，如萘普生S-異構(gòu)體的活性比R-異構(gòu)體強(qiáng)35倍，布洛芬S-異構(gòu)體的活性比R-異構(gòu)體強(qiáng)28倍，通常以光學(xué)S-異構(gòu)體上市。但布洛芬的R-(-)-異構(gòu)體在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為S-(+)-異構(gòu)體，故使用時(shí)不必拆分，目前臨床上使用消旋體。

　　布洛芬臨床上使用消旋體。但已有S-(+)-布洛芬上市，劑量?jī)H為消旋體的1/2。

　　代謝物包括對(duì)異丁基側(cè)鏈的氧化(羥基化產(chǎn)物)，進(jìn)而羥基化產(chǎn)物進(jìn)一步被氧化成羧酸代謝物。所有的代謝物均無(wú)活性。

　　萘普生：S-異構(gòu)體活性是R-異構(gòu)體的35倍，以S-異構(gòu)體上市。

　　萘丁美酮(萘普酮)：非酸性前體藥，其本身無(wú)環(huán)氧酶抑制活性。小腸吸收后，經(jīng)肝臟首關(guān)代謝為活性代謝物， 即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸。

　　依托度酸、氟比洛芬、酮洛芬(3位苯甲�；�布洛芬)、洛索洛芬(前藥。通過(guò)肝臟羰基還原酶迅速轉(zhuǎn)化為活性反式醇代謝物)、非諾洛芬。

　　(二)非羧酸類(lèi)

　　含潛在酸性藥效團(tuán)，作用于環(huán)氧酶-2。

　　1、昔康類(lèi)

　　含有1，2-苯并噻嗪母核結(jié)構(gòu)和烯醇潛在酸性藥效團(tuán)。

　　口訣：昔康類(lèi)藥是含有烯醇潛在酸性藥效團(tuán)和1，2-苯并噻嗪母核結(jié)構(gòu)的非羧酸類(lèi)非甾體抗炎藥。

　　吡羅昔康：1，2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)，含烯醇型羥基藥效團(tuán)，第一個(gè)上市。

　　美洛昔康：吡羅昔康分子中的芳雜環(huán)N-(2-吡啶基)被5-甲基-N-(2-噻唑基)替代產(chǎn)物。

　　依索昔康、替諾昔康、氯諾昔康。

　　[單選題]布洛芬通常以外消旋體上市，其原因是()。

　　A.布洛芬R-異構(gòu)體的毒性較小

　　B.布洛芬R-異構(gòu)體在體內(nèi)會(huì)轉(zhuǎn)化為S-異構(gòu)體

　　C.布洛芬S-異構(gòu)體化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定

　　D.布洛芬S-異構(gòu)體與R-異構(gòu)體在體內(nèi)可產(chǎn)生協(xié)同性和互補(bǔ)性作用

　　E.布洛芬S-異構(gòu)體在體內(nèi)比R-異構(gòu)體易被同工酶CYP3A4羥基化失活，體內(nèi)清除率大

　　[答案]B

　　[解析]本題考查的是布洛芬的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和體內(nèi)轉(zhuǎn)化。在體內(nèi)無(wú)效的R-(-)-布洛芬在酶的催化下，通過(guò)形成輔酶A硫酯中間體，發(fā)生構(gòu)型逆轉(zhuǎn)，可轉(zhuǎn)變?yōu)镾-(+)-布洛芬，而且布洛芬在消化道滯留的時(shí)間越長(zhǎng)，其S：R的比值就越大，故通常布洛芬以外消旋形式應(yīng)用。

　　2、昔布類(lèi)：選擇性COX-2抑制藥。

　　COX-1是結(jié)構(gòu)酶，空間狹小，存在于腸、胃道、腎等大多數(shù)組織中，通過(guò)促進(jìn)PG及血栓烷A2的合成，保護(hù)胃腸道黏膜、調(diào)節(jié)腎臟血流和促進(jìn)血小板聚集等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定;因此抑制COX-1會(huì)導(dǎo)致胃腸道副作用。

　　COX-2是誘導(dǎo)酶，空間寬闊，在大多數(shù)正常組織中通常檢測(cè)不到，炎癥部位COX-2由炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)產(chǎn)生，促進(jìn)PG的合成，介導(dǎo)疼痛、發(fā)熱和炎癥等反應(yīng)。因此選擇性COX-2抑制藥能避免藥物對(duì)胃腸道的副作用。

　　傳統(tǒng)非甾體抗炎藥作用于COX-1和COX-2。在產(chǎn)生抗炎作用的同時(shí)，由于抑制COX-1而產(chǎn)生胃腸道黏膜傷害作用;COX-2抑制藥抗炎作用強(qiáng)，胃腸道副作用小，但由于打破正常情況下TXA2和PGI2的平衡狀態(tài)，而產(chǎn)生心血管事件。

　　依據(jù)COX-2和COX-1的空間差異，設(shè)計(jì)出二芳基雜環(huán)類(lèi)COX-2選擇性抑制藥塞來(lái)昔布和羅非昔布。

　　[共享答案題]

　　A.吲哚美辛

　　B.萘普生

　　C.舒林酸

　　D.萘丁美酮

　　E.布洛芬

　　單選題為前體藥物，經(jīng)肝臟代謝為6-甲氧基-2-萘乙酸后產(chǎn)生活性，對(duì)環(huán)氧合酶-2有選擇性抑制作用的藥物是()。

　　[答案]D

　　[解析]本題考查的是非甾體抗炎藥的代謝產(chǎn)物。選項(xiàng)中屬于前藥的有舒林酸和萘丁美酮兩個(gè)藥物;其中舒林酸結(jié)構(gòu)中含有亞砜結(jié)構(gòu)，代謝成硫醚后有活性;萘丁美酮含有丁酮結(jié)構(gòu)，代謝成芳基乙酸結(jié)構(gòu)才發(fā)揮活性，萘丁美酮在體內(nèi)對(duì)環(huán)氧酶-2有選擇性的抑制作用。

　　[單選題]為前體藥物，體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝，分子中的甲亞砜基還原成甲硫基后，才能產(chǎn)生生物活性的藥物是()。

　　[答案]C

　　[解析]本題考查的是非甾體抗炎藥的代謝產(chǎn)物。選項(xiàng)中屬于前藥的有舒林酸和萘丁美酮兩個(gè)藥物;其中舒林酸結(jié)構(gòu)中含有亞砜結(jié)構(gòu)，代謝成硫醚后有活性;萘丁美酮含有丁酮結(jié)構(gòu)，代謝成芳基乙酸結(jié)構(gòu)才發(fā)揮活性，萘丁美酮在體內(nèi)對(duì)環(huán)氧酶-2有選擇性的抑制作用。

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