藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

　　藥物代謝/生物轉(zhuǎn)化通常分為二相：

　　第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化(藥物的官能團(tuán)化反應(yīng))，是體內(nèi)的酶對(duì)藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)。

　　第Ⅱ相生物結(jié)合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合。

　　一、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律

　　代謝規(guī)律：總體趨勢(shì)由極性小/水溶性差，變得極性大/水溶性好，走腎、走水，易于排泄，更安全。結(jié)構(gòu)的變化：多數(shù)藥物是增加羥基，和/或減少極性小的基團(tuán)�；蜷_源、或節(jié)流。

　　1.含芳環(huán)的藥物：氧化代謝，生成酚。

　　2.烯烴和炔烴的藥物

　　環(huán)氧化-水解反應(yīng)，二羥基化合物。

　　3.含飽和碳原子的藥物

　　長(zhǎng)碳鏈烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基稱為ω-氧化;氧化還會(huì)發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳上，稱ω-1氧化。如抗癲癇藥丙戊酸鈉。

　　4.含鹵素的藥物

　　氧化脫鹵素�？股�素氯霉素中的二氯乙�；鶄�(cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能與CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生�；�，是產(chǎn)生毒性的主要根源。

　　5.胺類藥物

　　胺類藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個(gè)部位，一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)(伯胺、仲胺、叔胺類藥物);另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)(叔胺和含氮芳雜環(huán))。

　　6.含氧的藥物

　　(1)醚類藥物：O-脫烷基化反應(yīng)，生成醇和酚以及羰基化合物;

　　(2)醇類和羧酸類藥物：氧化成羰基化合物，伯醇氧化成醛，再氧化成酸;仲醇氧化成酮;

　　(3)酮類藥物：生成仲醇。

　　7.含硫的藥物

　　(1)硫醚的S-脫烷基

　　(2)含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝

　　(3)硫醚的S-氧化反應(yīng)：亞砜和砜

　　(4)亞砜類藥物的代謝

　　8.含硝基的藥物

　　芳香族硝基在代謝還原過程中可被CYP450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶催化，還原生成芳香胺基。還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒性。硝基苯長(zhǎng)期使用會(huì)引起高鐵血紅蛋白癥，也是由還原中得到苯基羥胺所致。

　　9.酯和酰胺類藥物

　　酯和酰胺藥物的水解反應(yīng)可在酯酶和酰胺酶催化下進(jìn)行，主要分布在血液、肝微粒體、腎臟及其他組織中。前藥的主要原理。

　　二、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律：結(jié)合，四大兩小

　　1.與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)：O-、N-、S-和C-四種類型。如嗎啡3-酚羥基與6-仲醇羥基，與葡萄糖醛酸結(jié)合。如新生兒使用氯霉素，不能發(fā)生葡萄糖醛酸結(jié)合代謝，導(dǎo)致“灰嬰綜合征”。

　　2.與硫酸的結(jié)合反應(yīng)：羥基、氨基、羥氨基。如沙丁胺醇酚羥基與硫酸結(jié)合。

　　3.與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)：羧酸類藥物和代謝物的主要結(jié)合反應(yīng)。甘氨酸最常見。如苯甲酸和水楊酸與甘氨酸結(jié)合代謝。

　　4.與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)：如抗腫瘤藥物白消安。

　　5.乙�；�結(jié)合反應(yīng)：極性變小，親水性降低。如抗結(jié)核藥對(duì)氨基水楊酸發(fā)生乙�；�反應(yīng)，生成對(duì)乙酰氨基水楊酸。

　　6.甲基化結(jié)合反應(yīng)：極性變小，親水性降低。主要是具有兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)，如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、褪黑激素等。區(qū)域選擇性，僅3位酚羥基發(fā)生甲基化代謝。