第二章　藥物的結(jié)構(gòu)與藥物作用

　　第一節(jié)　藥物理化性質(zhì)與藥物活性

　　一、溶解度、分配系數(shù)和滲透性對藥效的影響

　　>>藥物轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中，故要求藥物有一定的水溶性(親水性)。

　　>>生物膜主要由磷脂組成，藥物要具有一定的脂溶性(親脂性)。

　　>>中庸平衡。親水性或親脂性過高或過低對藥效都不利。

　　藥物在體內(nèi)的吸收、分布、排泄需在水相和脂相(有機(jī)相，油相)間多次分配，因此要求藥物兼具脂溶性和水溶性。

　　脂水分配系數(shù)：評價藥物親水性或親脂性大小的標(biāo)準(zhǔn)，用P表示，定義：藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比。

　　脂水分配系數(shù)，脂前水后，所以是脂相除以水相(脂上水下);P值越大，脂相中濃度相對越高，脂溶性越高。

　　藥物分子結(jié)構(gòu)改變對藥物脂水分配系數(shù)的影響比較大。

　　>>引入極性較大的羥基(-OH，脫胎于H2O)時，藥物的水溶性加大，脂水分配系數(shù)下降5～150倍。

　　>>引入吸電子的鹵素原子(F、Cl、Br、I)，親脂性增大，脂水分配系數(shù)增加;

　　>>引入硫原子(S，想象硫磺)、烴基(烷基，碳鏈，如-CH2CH3，火字旁，火上澆油)或?qū)⒘u基換成烷氧基(如-OCH2CH3)，藥物的脂溶性也會增大。

　　生物藥劑學(xué)分類：溶解性(水溶性)和滲透性(脂溶性)

　　二、藥物的酸堿性、解離度和pKa對藥物的影響

　　有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分解離，以解離的形式(離子型)或非解離的形式(分子型)同時存在于體液中。

　　計(jì)算題：解離型和非解離型藥物濃度的比值。

　　酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄

　　藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

　　(一)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

　　各種物質(zhì)通過生物膜(或細(xì)胞膜)的現(xiàn)象稱為跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

　　跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)分3種：被動轉(zhuǎn)運(yùn)、載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動轉(zhuǎn)運(yùn)。

　　1.小腸上皮細(xì)胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(PEPT1)

　　PEPT1是介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體，底物為二肽、三肽類藥物。二肽類藥物有烏苯美司、β-內(nèi)酰胺類抗生素、ACE抑制劑、伐昔洛韋，三肽類藥物有頭孢氨芐。因此β-內(nèi)酰胺類與ACE抑制劑類互相之間、同類之間不宜合用，影響彼此的吸收，達(dá)不到療效。

　　對吸收較差的藥物可通過結(jié)構(gòu)修飾增加轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加藥物的吸收。如阿昔洛韋+L-纈氨酸→伐昔洛韋(前藥)，通過PEPT1吸收增加(D型纈氨酸不識別)。

　　2.腎近端小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白(P-gp)

　　奎尼丁抑制P-gp，使地高辛經(jīng)P-gp的外排性分泌減少，重吸收增加，血藥濃度增加。

　　注解：P-gp相當(dāng)于搗亂分子，把好不容易吸收進(jìn)細(xì)胞的地高辛給排出去了�？�尼丁干掉了搗亂分子，于是地高辛的濃度就升高了。

　　(二)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對藥物不良反應(yīng)的影響

　　1.對細(xì)胞色素P450的作用

　　細(xì)胞色素P450(CYP450)是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶。主要分布于肝臟，90%以上的藥物代謝都要通過肝微粒體酶的細(xì)胞色素。主要有CYP1A2(占總P450代謝藥物的4%)，CYP2A6(2%)，CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%)，CYP3A4(50%)。

　　(1)對細(xì)胞色素P450的抑制作用

　　CYP抑制劑分3類：可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類不可逆性抑制劑。

　　(2)對細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)作用

　　如與谷胱甘肽發(fā)生共價結(jié)合，產(chǎn)生毒性。服用對乙酰氨基酚或含有對乙酰氨基酚成分藥品的患者，再同時大量飲酒就會產(chǎn)生毒性。

　　2.對心臟快速延遲整流鉀離子通道(hERG)的影響

　　許多藥物對hERGK+通道具有抑制作用，可進(jìn)一步引起Q-T間期延長，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，產(chǎn)生心臟不良反應(yīng)。最常見的主要為心臟疾病用藥物，如抗心律失常藥、抗心絞痛藥和強(qiáng)心藥。

　　藥物導(dǎo)致的獲得性長Q-T綜合征成為已上市藥品撤出市場的主要原因。藥物的安全性評價要包括對心臟復(fù)極和Q-T間期的影響。各國新藥審批部門要求新藥上市前需進(jìn)行hERG抑制作用的研究。

　　(三)藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)

　　藥物在和生物大分子作用時，一般是通過鍵合的形式進(jìn)行結(jié)合，這種鍵合形式有共價鍵和非共價鍵兩大類。

　　1.共價鍵鍵合

　　共價鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式，例如烷化劑類抗腫瘤藥，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。

　　2.非共價鍵鍵合：可逆，包括范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力等。

　　(1)氫鍵：最常見，藥物和生物大分子作用的最基本鍵合形式。

　　(2)離子-偶極和偶極-偶極相互作用：通常見于羰基類化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。

　　(3)電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：抗瘧藥氯喹可以插入到瘧原蟲的DNA堿基對之間形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。

　　(4)疏水性相互作用;

　　(5)范德華力。

　　(四)藥物的手性特征及其對藥物作用的影響

　　對映異構(gòu)體理化性質(zhì)基本相似，僅旋光性有差別。但對映異構(gòu)體之間在生物活性上有時存在很大的差別，有時還會存在代謝途徑的不同和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同。

　　手性碳：與四個不同基團(tuán)相連的碳原子,常用*標(biāo)記。

　　判斷標(biāo)準(zhǔn)：①飽和碳原子;②四個不同基團(tuán)。

　　第三節(jié)　藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

　　藥物代謝/生物轉(zhuǎn)化通常分為二相：

　　第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化(藥物的官能團(tuán)化反應(yīng))，是體內(nèi)的酶對藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)。

　　第Ⅱ相生物結(jié)合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是將第I相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分經(jīng)共價鍵結(jié)合。

　　一、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律

　　代謝規(guī)律：總體趨勢由極性小/水溶性差，變得極性大/水溶性好，走腎、走水，易于排泄，更安全。結(jié)構(gòu)的變化：多數(shù)藥物是增加羥基，和/或減少極性小的基團(tuán)。