第八章　藥品不良反應(yīng)與藥物濫用監(jiān)控

　　第8章的高頻考點(diǎn)

　　·藥品不良反應(yīng)與藥物警戒：不良反應(yīng)的定義與分類，評(píng)價(jià)依據(jù)和評(píng)定方法，藥物警戒;

　　·藥源性疾�。悍诸悾�誘發(fā)因素，常見(jiàn)藥源疾病;

　　·藥物流行病學(xué)：主要任務(wù)、研究方法(描述、分析和實(shí)驗(yàn));

　　·藥物濫用與藥物依賴型：精神活性物質(zhì)，致依賴性藥物的分類，治療原則。

　　一、藥品不良反應(yīng)(ADR)及藥物不良事件

　　ADR的傳統(tǒng)概念：凡是不符合用藥目的并給患者帶來(lái)不適或痛苦的反應(yīng)。

　　WHO：為預(yù)防、診斷、治療疾病或改變?nèi)梭w生理功能，在正常用法、用量下服用藥物后機(jī)體所出現(xiàn)的非期望的有害反應(yīng)。

　　我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。

　　排除以下情況：治療失敗、藥物過(guò)量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯(cuò)。

　　藥品?用法用量?治療結(jié)果?

　　藥物不良事件：藥物治療過(guò)程中所發(fā)生的任何不良醫(yī)學(xué)事件。藥物不良事件不一定與藥物治療有因果關(guān)系。藥物不良事件包括藥品不良反應(yīng)、標(biāo)準(zhǔn)缺陷、質(zhì)量問(wèn)題、用藥失誤和濫用等。

　　二、藥品不良反應(yīng)的分類

　　1.藥品不良反應(yīng)的傳統(tǒng)分類

　　(1)A型不良反應(yīng)：由藥物的藥理作用增強(qiáng)引起的不良反應(yīng)。其程度輕重與用藥劑量有關(guān)，易預(yù)測(cè)，發(fā)生率較高，死亡率較低。包括副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)和停藥綜合征等。

　　(2)B型不良反應(yīng)：與藥物常規(guī)藥理作用無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)。難以預(yù)測(cè)，與用藥劑量無(wú)關(guān)，發(fā)生率較低，但死亡率較高。包括：①遺傳藥理學(xué)不良反應(yīng)(特異質(zhì)反應(yīng));②藥物變態(tài)反應(yīng)(過(guò)敏反應(yīng))。

　　(3)C型不良反應(yīng)：與藥品本身藥理作用無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)。長(zhǎng)期用藥，無(wú)明確時(shí)間關(guān)系。如腫瘤等。

　　2.根據(jù)藥品不良反應(yīng)的性質(zhì)分類

　　(1)副作用(副反應(yīng))

　　藥物按正常用法用量使用，出現(xiàn)與治療目的無(wú)關(guān)的不適反應(yīng)。

　　副作用是藥物固有藥理學(xué)作用所產(chǎn)生，副作用和治療作用之間可相互轉(zhuǎn)變。難以避免。

　　(2)毒性作用

　　在藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)發(fā)生的危害機(jī)體的反應(yīng)，較為嚴(yán)重。包括：藥理學(xué)毒性(如巴比妥類藥物過(guò)量)、病理學(xué)毒性(如對(duì)乙酰氨基酚引起的肝臟損害)和基因毒性(如氮芥細(xì)胞毒性作用引起的機(jī)體損傷)。

　　(3)后遺效應(yīng)

　　停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時(shí)仍殘存的藥理效應(yīng)。可短暫或持久，如安眠藥。

　　(4)首劑效應(yīng)

　　患者在初服某種藥物時(shí)，由于機(jī)體對(duì)藥物作用尚未適應(yīng)而引起不可耐受的強(qiáng)烈反應(yīng)。如哌唑嗪等按常規(guī)劑量開(kāi)始治療�？芍卵獕后E降。

　　(5)繼發(fā)性反應(yīng)(治療矛盾)

　　由于藥物的治療作用所引起的不良后果。不是藥物本身的效應(yīng)，而是藥物主要作用的間接結(jié)果。不發(fā)生于首次用藥，初次接觸時(shí)需要誘導(dǎo)期，停止給藥反應(yīng)消失。

　　(6)變態(tài)反應(yīng)(過(guò)敏反應(yīng))B型

　　機(jī)體受藥物刺激所發(fā)生異常的免疫反應(yīng)，引起機(jī)體生理功能障礙或組織損傷。變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量無(wú)關(guān)或關(guān)系甚少;常僅見(jiàn)于過(guò)敏體質(zhì)的患者，不易預(yù)知。

　　致敏物質(zhì)：藥物本身、雜質(zhì)或代謝產(chǎn)物。

　　(7)特異質(zhì)反應(yīng)(特異性反應(yīng))B型

　　因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。該反應(yīng)和遺傳有關(guān)，與藥理作用無(wú)關(guān)。

　　大多是由于機(jī)體缺乏某種酶，藥物在體內(nèi)代謝受阻所致反應(yīng)。

　　(8)依賴性

　　反復(fù)用藥引起人體心理上或生理上或兩者兼有的對(duì)藥物的依賴狀態(tài)，表現(xiàn)出強(qiáng)迫性連續(xù)或定期用藥的行為和其他反應(yīng)。

　　(9)停藥反應(yīng)(反跳反應(yīng))

　　長(zhǎng)期服用某些藥物，若突然停藥或減量過(guò)快易使機(jī)體的調(diào)節(jié)功能失調(diào)而發(fā)生功能紊亂，導(dǎo)致病情加重或臨床癥狀的反跳回升現(xiàn)象。這類藥物如需停藥，應(yīng)逐步減量。

　　(10)特殊毒性 C型

　　致癌、致畸和致突變，合稱“三致”。作用發(fā)生延遲，早期不易發(fā)現(xiàn)。

　　3.藥品不良反應(yīng)新的分類

　　A類：藥物對(duì)人體呈劑量相關(guān)的反應(yīng)，可據(jù)藥物或賦形劑的藥理學(xué)和作用模式來(lái)預(yù)知。最為常見(jiàn)(傳統(tǒng)分類A類);

　　B類：促進(jìn)微生物Bugs生長(zhǎng)引起;

　　C類：藥物或賦形劑的化學(xué)Chemical性質(zhì)引起;

　　D類(特定給藥Delivery方式);

　　E類(撤藥Exit反應(yīng));

　　F類：家族Family遺傳缺陷引起;

　　G類(致癌、致畸等基因Gene毒性反應(yīng));

　　H類(過(guò)敏Hypersensitivity反應(yīng));

　　U類(未分類Unclassified反應(yīng))。

　　三、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)定依據(jù)

　　1.時(shí)間相關(guān)性

　　2.文獻(xiàn)合理性

　　3.撤藥結(jié)果

　　4.再次用藥結(jié)果

　　5.影響因素甄別：飲食、環(huán)境、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。

　　四、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)定方法

　　(一)微觀評(píng)價(jià)

　　Karch和Lasagna評(píng)定方法：肯定、很可能、可能、條件和可疑，共5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

　　我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)中心采用的ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，共6級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)和無(wú)法評(píng)價(jià)。

　　(二)宏觀評(píng)價(jià)：又稱數(shù)據(jù)集中后評(píng)價(jià)，分為三期：

　　1.信號(hào)出現(xiàn)期;

　　2.信號(hào)加強(qiáng)期;

　　3.信號(hào)評(píng)價(jià)期。

　　五、藥物警戒

　　1.定義：與發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、理解和預(yù)防藥品不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問(wèn)題的科學(xué)研究與活動(dòng)。貫穿藥物發(fā)展到應(yīng)用的全過(guò)程。

　　2.主要內(nèi)容：①早期發(fā)現(xiàn)未知藥品的不良反應(yīng)及其相互作用;②發(fā)現(xiàn)已知藥品不良反應(yīng)的增長(zhǎng)趨勢(shì);③分析藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素和可能的機(jī)制;④對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)價(jià)進(jìn)行定量分析，發(fā)布相關(guān)信息，促進(jìn)藥品監(jiān)督管理和指導(dǎo)臨床用藥。

　　六、藥源性疾病(藥物誘發(fā)性疾病)

　　1.定義：因藥物原因?qū)е聶C(jī)體組織器官發(fā)生功能性或器質(zhì)性損害，由此產(chǎn)生臨床癥狀的疾病。包括：藥物在正常用法、用量情況下產(chǎn)生的不良反應(yīng);由于超量、誤服、錯(cuò)用以及不正常使用藥物而引起的疾病;但不包括藥物過(guò)量導(dǎo)致的急性中毒。

　　2.誘發(fā)藥源性疾病的因素

　　(1)不合理用藥：共8項(xiàng)

　　(2)機(jī)體易感因素：乙酰化代謝異常、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷、紅細(xì)胞生化異常、有異常遺傳素質(zhì)者、性別、年齡共6項(xiàng)。

　　七、藥物流行病學(xué)

　　藥物流行病學(xué)的定義：臨床藥學(xué)與流行病學(xué)兩個(gè)交叉學(xué)科，側(cè)重藥物的安全性和效果，尤其是藥品不良反應(yīng)。研究對(duì)象是人群。

　　研究范疇：藥物利用研究、藥物有利作用研究、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、藥物相關(guān)事件和決定因素的分析及藥物安全性研究等。

　　藥物流行病學(xué)的主要任務(wù)：

　　1.藥品上市前臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和上市后藥品有效性再評(píng)價(jià)III、IV期臨床試驗(yàn);

　　2.上市后藥品的不良反應(yīng)或非預(yù)期作用的監(jiān)測(cè);

　　3.國(guó)家基本藥物的遴選;

　　4.藥物利用情況的調(diào)查研究;

　　5.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

　　八、藥物流行病學(xué)的主要研究方法

　　(一)描述性研究

　　藥物流行病學(xué)研究的起點(diǎn)。包括病例報(bào)告、生態(tài)學(xué)研究和橫斷面調(diào)查。

　　(二)分析性研究

　　1.隊(duì)列研究(定群研究)：分組，一組暴露某一藥物，另一組不暴露該藥物。包括前瞻性、回顧性和雙向隊(duì)列研究。

　　2.病例對(duì)照研究：有某病與未患此病的患者。

　　(三)實(shí)驗(yàn)性研究

　　分實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組使用一種試驗(yàn)藥物，對(duì)照組使用另一種已知效應(yīng)的藥物，或安慰劑或空白對(duì)照。

　　九、致依賴性藥物的分類

　　1.麻醉藥品：

　　(1)阿片類：阿片粗制品及嗎啡、可待因、二乙酰嗎啡(海洛因)及人工合成麻醉性鎮(zhèn)痛藥哌替啶、美沙酮和芬太尼等。

　　(2)可卡因類：可卡因及古柯葉和古柯糊。

　　(3)大麻類：印度大麻、大麻浸膏和主成分四氫大麻酚。

　　2.精神藥品：

　　(2)中樞興奮藥：苯丙胺、甲基苯丙胺(冰毒)和亞甲二氧基甲基苯丙胺(搖頭丸或迷魂藥)

　　(3)致幻藥：麥角二乙胺和氯胺酮(K粉)。

　　3.其他：煙草、酒精及揮發(fā)性有機(jī)溶劑等。

　　十、藥物依賴性治療原則

　　1.控制戒斷癥狀(替代療法、非替代療法和對(duì)癥治療)。

　　2.預(yù)防復(fù)吸

　　3.回歸社會(huì)