第三章 滅菌制劑與無菌制劑

　　滅菌(sterilization)：是指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病或非致病的微生物繁殖體和芽孢的手段。

　　滅菌法(the technique of sterilization) ：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)

　　無菌(sterility)：系指在人一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。

　　無菌操作(asepic technique)：系指在整個(gè)操作過程中利用和控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。

　　防腐(antisepsis)：系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對(duì)微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。

　　消毒(disinfection)：系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對(duì)病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。

　　滅菌制劑：系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。

　　無菌制劑：系指采用某一操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。

　　滅菌法：物理滅菌法、化學(xué)滅菌法、無菌操作法

　　物理滅菌技術(shù)：利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術(shù)。

　　1.熱滅菌法：

　　干熱滅菌法：滅菌溫度和時(shí)間： 135 ~ 145℃滅菌 3 ~ 5h; 160 ~ 170℃滅菌 2 ~ 4h; 180 ~ 200℃滅菌 0.5 ~ 1h

　　火焰滅菌法：系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。該法適用于耐火焰材質(zhì)(如金屬、玻璃及瓷器等)的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌。

　　干熱空氣滅菌法：系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類(如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等)和耐高溫的粉末化學(xué)藥品的滅菌，不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。

　　2. 濕熱滅菌法：系指用飽和蒸氣 、沸水或流通蒸氣進(jìn)行進(jìn)行滅菌的方法。

　　熱壓滅菌法：系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑 、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。滅菌溫度(蒸氣表壓)和時(shí)間： 115℃(67kPa)、30min; 121℃(97kPa)、20min; 126℃(139kPa)、15min

　　影響濕熱滅菌因素：1.微生物的種類和數(shù)量：耐熱、壓次序：芽孢>繁殖體>衰老體。2蒸氣性質(zhì)：飽和蒸氣>濕飽和蒸氣>過熱蒸氣 3.藥物性質(zhì)和滅菌時(shí)間

　　滅菌溫度愈高，滅菌時(shí)間愈長。藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達(dá)到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。4.其他:介質(zhì)pH值,介質(zhì)的營養(yǎng)成分.中性最耐熱,堿性次之,酸性最弱. 抗熱性強(qiáng),營養(yǎng)高.

　　流通蒸氣滅菌法:系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌時(shí)間通常為30~60min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽孢，不是可靠的滅菌法。

　　煮沸滅菌法:系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸 時(shí)間通常為30~60min。該法滅菌效果較差，常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時(shí)加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。

　　低溫間歇滅菌法:系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。

　　3. 過濾滅菌法:系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機(jī)械除菌方法，該機(jī)械稱為除菌過濾器。該法適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。

　　對(duì)滅菌用過濾器應(yīng)有較高要求。常用的除菌過濾器：0.22µm的微孔濾膜器和0.3 µmG6垂熔玻璃濾器。

　　4. 射線滅菌法:系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。包括：(1)輻射滅菌法(2)微波滅菌法(3)紫外線滅菌法: 最強(qiáng)滅菌力的波長為254nm。滅菌機(jī)理：紫外線可導(dǎo)致核酸蛋白變性，又能使空氣中氧氣產(chǎn)生微量臭氧。紫外線穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，裝于容器中的藥物不能用紫外線滅菌

　　化學(xué)滅菌法:系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。殺菌劑是指對(duì)微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。殺菌劑只對(duì)微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。殺菌效能決定于微生物的種類與數(shù)量、物體表面光潔度或多孔性以及殺菌劑的性質(zhì)等。

　　無菌操作法:系指整個(gè)過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。無菌操作法包括無菌操作室的滅菌和無菌操作兩個(gè)環(huán)節(jié)。

　　D值：在一定溫度下，殺滅90%微生物(或殘存率為10%)所需的滅菌時(shí)間。

　　Z值：降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度，即滅菌時(shí)間減少到原來的1/10時(shí)需要升高的溫度的度數(shù)，或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。

　　F值：在一定滅菌溫度(T)下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與參比溫度(T0)下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。常用于干熱滅菌。

　　F0值：在一定溫度(T)、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。僅限于熱壓滅菌。

　　生產(chǎn)廠區(qū)一般分為：一般生產(chǎn)區(qū)(無潔凈度要求)、控制區(qū)(10萬級(jí))、潔凈區(qū)(1萬級(jí))、無菌區(qū)(100級(jí))

　　冷凍干燥：是將含有大量水分的物質(zhì)，預(yù)先進(jìn)行降溫凍結(jié)成固體，在真空條件下使冰直接升華為蒸汽而進(jìn)行干燥的方法。

　　注射劑

　　注射劑的給藥途徑:?

　　1.靜脈注射

　　2.脊椎腔注射：必須等滲，pH5—8，注射不超過10ml。不加任何抑菌劑

　　3.肌內(nèi)注射：肌肉組織中，一次劑量一般為1-5ml;

　　4.皮下注射：真皮與肌肉之間，注射劑量一般為1-2ml。

　　5.皮內(nèi)注射：表皮與真皮之間，一次劑量在0.2ml以下。(過敏性試驗(yàn))

　　注射劑特點(diǎn)：

　　(1) 藥效迅速，作用可靠:藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，不需經(jīng)過吸收階段，適用于搶救危重病人之用。注射劑由于不經(jīng)過胃腸道，故不受消化液及食物的影響，作用可靠，易于控制。

　　(2) 適用于不能口服給藥的患者:如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射給藥。

　　(3) 適用于不宜口服的藥物:某些藥物由于本身的性質(zhì)不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破壞等，可制成注射劑應(yīng)用。如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不易吸收。所以這些藥物只能作成注射劑，才能發(fā)揮它應(yīng)有的療效

　　(4) 發(fā)揮局部定位作用:局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻藥等。

　　(5) 注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛

　　(6) 制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格 較高。

　　質(zhì)量要求：

　　(1) 無菌:注射劑成品中不應(yīng)含有任何活的微生物和芽孢。

　　(2) 無熱原:無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是用大量的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑。

　　(3) 澄明度:注射溶液要在規(guī)定條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。

　　(4) 安全性:注射劑不能引起對(duì)組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確保使用安全。

　　(5) 滲透壓:滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。供靜脈注射的大劑量注射劑還應(yīng)具有等張性。

　　(6) pH:注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在4～9的范圍內(nèi)。

　　(7) 穩(wěn)定性

　　(8) 降壓物質(zhì)

　　1. 純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得的供藥用的水。(原水處理：離子交換法，電滲析法，反滲透法)

　　注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水。(蒸餾法)

　　注射用油：評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1.碘值，2.酸值，3.皂化值

　　等滲溶液：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。

　　等張溶液：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。

　　冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：W=(0.52-a)/b

　　W：需加的等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量。

　　a：藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)?

　　b：1%的等滲劑的冰點(diǎn)下降度數(shù)，一般為氯化鈉，0.58

　　氯化鈉等滲當(dāng)量法：指與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉的量

　　X=0.009V-E·W?

　　X：配成體積為V的等滲溶液需加入氯化鈉的量(g)?

　　V：欲配藥液體積(ml)?

　　E：1g藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量(查表或給出)?

　　W：配制體積為V的藥物溶液需加入藥物的量