第二十八單元 肝炎病毒

　　甲性肝炎病毒

　　1.生物學性狀

　　甲型肝炎病毒(HAV)屬于小RNA病毒科，嗜肝RNA病毒。直徑約為27nm，呈20面體立體對稱，無包膜。本病毒比腸道病毒更耐熱，60℃1小時不被滅活。病毒核酸為單正股RNA。 HAV只有一個血清型。黑猩猩和狨猴對HAV敏感。HAV可在培養(yǎng)細胞上進行培養(yǎng)但增殖非常緩慢，不引起細胞裂解，且病毒釋放亦十分緩慢。

　　2.致病性與免疫性

　　(1)傳染源與傳播途徑

　　HAV主要通過糞-口途徑傳播，傳染源多為患者。甲型肝炎的潛伏期為15～50天，病毒常在患者轉(zhuǎn)氨酶升高前5～6天就存在于患者的血液和糞便中發(fā)病后2周開始，糞便中不再排出病毒。HAV隨患者糞便排出體外，通過污染水源、食物海產(chǎn)品、食具等傳播而造成散發(fā)流行或大流行。

　　(2)致病機制與免疫

　　HAV經(jīng)口侵入人體，但如何經(jīng)消化道后最終在肝細胞中增殖則尚未闡明。由于病毒在組織培養(yǎng)細胞中增殖緩慢并不直接造成細胞損害，推測致病機制除病毒的直接作用外，機體的免疫應答可能在引起肝組織損害上起一定作用。

　　在甲型肝炎的顯性感染或隱性感染中，機體都可產(chǎn)生抗-HAV的IgM和IgC抗體。前者在急性期和恢復期早期出現(xiàn)，后者在恢復期后期出現(xiàn)，并可維持多年，對病毒的再感染有免疫力。

　　甲型肝炎患者預后良好。不會轉(zhuǎn)變?yōu)槁�性，亦無病毒攜帶者。

　　3.微生物學檢查和防治原則

　　一般不進行病原學檢查，但為與其他型肝炎鑒別，可檢測抗HAV IgM。流行病學調(diào)查，特別是檢測群體中抗HAV陽性率，了解人群的免疫力，以預測發(fā)生甲型肝炎的可能性，則需檢測抗HAV IgC。

　　甲型肝炎的預防有滅活疫苗和減毒活疫苗。

　　乙性肝炎病毒的生物學癥狀

　　1.形態(tài)與結(jié)構(gòu)

　　乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科。完整的HBV顆粒首先由Dane在乙型肝炎病毒感染者的血清中發(fā)現(xiàn)，故稱為Dane顆粒。Dane顆粒呈球形，直徑為42nm，具有雙層衣殼。病毒的外衣殼，相當于一般病毒的包膜，HBV的表面抗原(HBsAg)即鑲嵌于包膜的脂質(zhì)雙層中，內(nèi)部了為一電子密度較大的核心結(jié)構(gòu)，呈20面體立體對稱，直徑約為27nm，其表面即為病毒的內(nèi)衣殼，內(nèi)衣殼蛋白也具有抗原性，為HBV的核心抗原(HbcAg)。其在酶或去垢劑作用后，暴露出具有不同抗原性的e抗原(HBeAg)。HbeAg在體內(nèi)可被分泌而存在于血清中，而HbeAg則僅存在于感染的肝細胞核內(nèi)，一般很少存在于血清循環(huán)中。HBV核心結(jié)構(gòu)的內(nèi)部，含有病毒的DNA和DNA多聚酶。DNA為不完全環(huán)狀雙股，其中有一段為單股，單股區(qū)的長短在各病毒體可不等，但均不超過全長基因的一半。病毒DNA的長股為負股。而較短的一股為正股，病毒體具有特殊的DNA多聚酶，既有能以RNA為模板轉(zhuǎn)錄DNA的逆轉(zhuǎn)錄酶功能，又有合成DNA的功能。

　　2.抗原組成

　　(1)表面抗原(HBsAg)

　　在患者血清中HbsAg可以三種不同的形式存在：

　　①小球形顆粒：直徑約22nm，是最多見的形式，主要由HbsAg組成，一般很少有PreS1或PreS2抗原。

　　②管形顆粒：直徑同小球形顆粒，長短不等，實際是一串聚合的小球型顆粒。

　　③Dane顆粒的表面，為外衣殼的成分。

　　HbsAg有四個基本亞型：adr，adw，ary，ayw，各亞型均有共同抗原決定簇a，此外還有二組互相排斥的亞型抗原決定簇(d/y和w/r)。HbsAg亞型的分布，有明顯的地區(qū)差異并與種族有關(guān)。我國漢族以adr多見，少數(shù)民族多為ayw。

　　HbsAg大量存在于感染者血中，是檢查受HBV感染的主要標志。具有抗原性，可引起機體產(chǎn)生特異性有保護性的抗-HBs抗體，是制備疫苗的最主要成分。

　　(2)核心抗原(HBcAg)

　　存在于Dane顆粒核心部位的表現(xiàn)，為內(nèi)衣殼成分。因其外表為HbsAg所覆蓋，故不易在血循環(huán)中檢測到。

　　HBcAg抗原性強，能刺激機體產(chǎn)生抗HBc抗體。

　　HbcAg可在感染的肝細胞表面表達，是殺傷性T細胞識別并清除HBV感染細胞的靶抗原之一

　　抗-HBcIgC 在血清中持續(xù)時間較長而抗HBc-IgM則常提示HBV處于復制狀態(tài)。

　　(3)e抗原(HBeAg)

　　是由PreC及C基因編碼，整體轉(zhuǎn)錄及翻譯后成為e抗原(如僅由C基因轉(zhuǎn)錄及翻譯則為HBcAg)。為可溶性蛋白質(zhì)，可自感染肝細胞游離存在于血清中，因HbeAg的消長與病毒體及DNA多聚酶的消長基本一致，故HbeAg可作為體內(nèi)有HIV復制及血清具有強感染性的一個標志。

　　HbeAg可刺激機體產(chǎn)生抗- Hbe抗體，此抗體對HBV感染有一定的保護作用。

　　3.動物模型與細胞培養(yǎng)

　　黑猩猩是對HBV最敏感的動物。HBV尚不能在細胞培養(yǎng)中分離及培養(yǎng)，目前采用的細胞培養(yǎng)系統(tǒng)是病毒DNA轉(zhuǎn)染系統(tǒng)。

　　4.抵抗力

　　HBV對外界的抵抗力較強，不被70%乙醇滅活。高壓滅菌法或100℃加熱10分鐘等可滅活HBV。

　　乙性肝炎病毒的致病性和免疫性

　　1.傳染源

　　HBV主要的傳染源是患者和無癥狀的HBsAg攜帶者。

　　2.傳播途徑

　　(1)通過血液、血制品等傳播

　　人對HBV極易感。極小量污染血液進入人體后，即可致感染。輸血、注射、外科及牙科手術(shù)、針刺，共用剃刀或牙刷，皮膚粘膜微小損傷，性行為等均可傳播。

　　(2)母嬰傳播

　　主要是圍生期感染，即分娩時嬰兒經(jīng)產(chǎn)道通過嬰兒的微小傷口受母體的病毒感染所致。哺乳也被認為是傳播HBV的途徑，嬰兒在母體子宮內(nèi)被感染，表現(xiàn)為出生時已為HBsAg陽性。

　　3.致病性與免疫性

　　乙型肝炎的臨床表現(xiàn)呈多樣性，有無癥狀帶毒者、急性肝炎、慢性肝炎、重癥肝炎等。病毒在肝細胞中增殖，為非殺細胞型病毒，對肝細胞無明顯損害作用，病毒感染引起的病理損害是致病的主要因素。

　　(1)病毒致機體免疫應答低下

　　HBV感染后誘生的干擾素低下，使靶細胞HLA-Ⅰ類抗原表達低下導致細胞毒性T細胞(CTL)作用減弱。幼齡感染HBV后，因免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，對病毒未能作為“非己”而產(chǎn)生免疫應答，對病毒形成免疫耐受，從而不出現(xiàn)或僅出現(xiàn)低度的抗病毒體液與細胞免疫。病毒亦可長期存在于體內(nèi)。

　　(2)病毒發(fā)生變異

　　HBV的PreC基因變異使不能翻譯出HbeAg，病毒可逃逸機體原已形成的HBsAg的抗體與細胞免疫。

　　(3)細胞介導的免疫病理損害

　　HBV侵入肝細胞內(nèi)增殖可使感染細胞膜表面表達HBsAg，HBeAg或HbcAg，能為機體免疫系統(tǒng)所識別，引起一系列的免疫應答。病毒抗原致敏的T細胞對胞膜表面帶有病毒抗原的靶細胞可進行殺傷以清除病毒，同時也造成肝細胞的損傷。有人認為細胞免疫的應答與臨床過程的輕重及轉(zhuǎn)歸有密切關(guān)系。

　　如病毒感染波及的肝細胞數(shù)量不多，免疫應答處于正常范圍，特異性CTL可摧毀病毒感染的細胞，損傷細胞釋放的HBV則可被抗體中和而被清除。臨床表現(xiàn)為急性肝炎，并可以恢復而痊愈。相反，若受病毒感染的細胞為數(shù)眾多，機體的細胞免疫應答超過正常范圍，迅速引起大量細胞壞死，肝功能衰竭，可表現(xiàn)為重癥肝炎。如機體免疫功能低下，病毒在感染細胞內(nèi)復制，受到功能低下的CTL的部分殺傷作用，病毒可不斷釋放，又無有效的抗體中和病毒，病毒則持續(xù)存在并再感染其他肝細胞，構(gòu)成慢性肝炎。慢性肝炎造成的肝病變又可促進成纖維細胞的增生，引起肝硬化。

　　(4)免疫復合物引起的病理損傷

　　在部分乙型肝炎患者中，可檢出HBsAg及抗-HBe的免疫復合物。免疫復合物可沉積于腎小球基底膜，關(guān)節(jié)滑液囊，激活補體，導致Ⅲ型變態(tài)反應。近年還發(fā)現(xiàn)由HBeAg與免疫球蛋白組成的免疫復合物引起膜性腎小球腎炎。免疫復合物大量沉積于肝內(nèi)，可使肝毛細管栓塞，并可使腫瘤壞死因子(TNF)增多導致急性肝壞死，臨床表現(xiàn)為重癥肝炎。

　　(5)自身免疫反應所引起的病理損害

　　HBV感染肝細胞后，還會引起肝細胞表面自身抗原發(fā)生變化，暴露無出肝特異性脂蛋白抗原(LSP)，誘導機體產(chǎn)生對肝細胞成分的自身免疫反應。

　　此外，HBV可能與原發(fā)性肝細胞有關(guān)。